Cell Genomics | 肠道里藏着抗菌小能手？港大李永新/南医大陈慕璇团队开发新工具系统性解锁肠道微生物中的抗菌宝库

摘要：《细胞基因组学》（Cell Genomics）近日发表一项由香港大学李永新团队联合南方医科大学珠江医院陈慕璇团队的突破性研究，为人类肠道微生物组的抗菌潜力提供了全新视角。研究团队开发了一种名为IIBacFinder的生物信息学工具，首次系统解析了未修饰II类细

《细胞基因组学》（Cell Genomics）近日发表一项由香港大学李永新团队联合南方医科大学珠江医院陈慕璇团队的突破性研究，为人类肠道微生物组的抗菌潜力提供了全新视角。研究团队开发了一种名为IIBacFinder的生物信息学工具，首次系统解析了未修饰II类细菌素（bacteriocins）在细菌界及人类肠道中的分布与多样性。研究发现，这类天然抗菌肽在人类肠道微生物组中具有巨大未开发的生物合成潜力，或为应对抗生素耐药危机提供新线索。

II类细菌素专用检测工具IIBacFinder概览

从传统筛选到基因组导向：II类细菌素的研究瓶颈

细菌界中II类细菌素的生物合成潜力

细菌素是由细菌产生的天然抗菌肽，通过抑制或杀死其他微生物发挥作用，被视为传统抗生素的潜在替代物。其中，II类细菌素因无需复杂翻译后修饰、易于异源表达和化学合成，成为抗菌药物开发的热门候选。然而，长期以来，由于缺乏针对II类细菌素的专用检测工具，科学界对其在人类肠道中的分布、多样性及功能知之甚少。

现有工具多聚焦于广谱抗菌肽（AMPs）预测，或仅依赖前体基因检测，无法精准区分II类细菌素与其他抗菌分子。

IIBacFinder：精准捕捉II类细菌素的“基因组指纹”

不同细菌门中新近未被表征细菌素的体外实验验证

为突破这一瓶颈，研究团队开发了IIBacFinder——首个专门针对II类细菌素的生物信息学分析流程。其核心创新在于同时整合前体基因与上下文基因（如转运蛋白、肽酶）的检测，通过构建包含1153个前体基因pHMM模型和37个上下文基因pHMM模型的数据库，实现对II类细菌素的高精度识别。

不仅检测前体肽，还通过上下文基因锚定潜在的细菌素基因簇，就像通过“基因邻居”锁定目标。实验验证显示，IIBacFinder在已知II类细菌素生产菌基因组中，成功检测出全部228个前体序列（包括32个未被现有工具识别的新序列），而BAGEL4和antiSMASH 6的检测率仅为64.9%和55.7%，凸显其显著优势。

细菌界的抗菌工厂：II类细菌素分布远超预期

II类细菌素具有生境特异性

借助IIBacFinder，研究团队对全球细菌基因组数据库（RefSeq）中25.8万个细菌基因组展开分析，结果令人震惊：56个细菌门中，34个具有II类细菌素合成潜力，其中革兰氏阴性菌（如变形菌门、拟杆菌门）的合成能力此前被严重低估。

仅在人类肠道微生物组中，研究团队就发现了82,806个高置信度的II类细菌素前体序列，其中6,238个为独特序列。与已知的298个II类细菌素相比，超过90%的人类肠道细菌素尚未被表征，这意味着一个巨大的抗菌肽宝库等待挖掘。

进一步实验验证中，研究团队从预测的28个新型细菌素中合成21个（长度

值得关注的是，这些新型细菌素展现出窄谱抗菌特性——多数仅抑制革兰氏阳性菌（如芽孢杆菌、放线菌），对肠道常见病原体（如艰难梭菌）及临床多重耐药菌（如屎肠球菌）也有一定效果，但对人体无害的共生菌影响甚微。

为验证其对肠道微生态的影响，研究团队通过体外粪便微生物组实验发现：即使高浓度（100 μg/mL）处理，这些细菌素也仅轻微改变微生物组成，未显著降低多样性；而作为对照的广谱抗生素万古霉素（100 μg/mL）则导致53种细菌丰度骤降，微生物群落结构完全紊乱。这提示，肠道细菌素可能在精准打击病原体的同时，保护共生菌群的稳态。

人类肠道细菌具有产生多种未修饰细菌素的显著潜力

从基因组挖掘到功能验证：开启抗菌药物开发新路径