重庆医科大学再传喜讯：成功找到克服化疗耐药新路径，前景可期

摘要：近日，重庆医科大学研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“Cancer-associated fibroblast derived CXCL14 drives

【导读】尽管癌相关成纤维细胞（CAF）对肿瘤进展和耐药性的作用已得到充分证实，但它们诱导化疗耐药性的具体分子机制仍不清楚。

近日，重庆医科大学研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“Cancer-associated fibroblast derived CXCL14 drives cisplatin chemoresistance by enhancing nucleotide excision repair in bladder cancer”，本研究中，与正常成纤维细胞和非化疗耐药组的癌相关成纤维细胞（CAFs）相比，顺铂耐药患者来源的 CAFs 显示出显著更强的旁分泌介导的化疗耐药诱导作用。从机制上看，CAFs 分泌的 CXCL14 与膀胱癌细胞上的 CCR7 结合，触发 STAT3 磷酸化，进而上调 DNA 修复基因 ERCC4，促进顺铂耐药性。体内验证证实，药理学上抑制 CCR7 或 STAT3 可显著逆转化疗耐药性，并增强顺铂诱导的肿瘤细胞死亡。尤其是，STAT3 激活介导了糖酵解酶 HK2 和 LDHA 的过表达，导致耐药细胞中糖酵解通量增加。这种代谢重编程进一步促进了正常成纤维细胞向分泌 CXCL14 的 CAFs 的转分化，形成了一个自我强化的反馈回路，维持化疗耐药性。

背景知识

膀胱癌是尿路上皮癌的主要类型，占全球癌症死亡率的 3%。对于不适合手术的患者来说，原发性化疗耐药性是主要障碍，铂类化疗仍是晚期或转移性膀胱癌的标准治疗方案。尽管铂类药物通过诱导 DNA 双链断裂（DSBs）并激活 DNA 损伤反应（DDR）发挥细胞毒性作用，但内在耐药机制常常削弱治疗效果。尤其是，据报道，近 50% 的肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者由于预先存在的耐药性或合并症而不适合使用顺铂。这种原发性化疗耐药性的高发生率导致 DDR 通路过度激活，癌细胞死亡减少，最终预后不良。因此，克服这一局限性以提高顺铂反应率和生存结果变得十分紧迫。

CXCL14/CCR7/JAK2/STAT3/ERCC4 轴的破坏在体外和体内均能增加膀胱癌细胞对顺铂的敏感性

为了进一步确认癌相关成纤维细胞（CAFs）是否通过 CCR7 诱导的 STAT3 激活来调节膀胱癌细胞的化疗耐药性，研究人员使用了感染了 shNC 或 shCXCL14 的 CAFs。随后，将癌细胞分成不同的组，采用非接触共培养系统。为了进一步确认癌相关成纤维细胞（CAFs）分泌的 CXCL14 在膀胱癌细胞化疗耐药性诱导中的旁分泌作用，并探究其他信号机制是否能产生类似效果，研究人员将 T24 细胞与 shNC/shCXCL14 CAFs 共培养 24 小时。随后，研究人员通过流式细胞术使用 PE-FAP 对 CAFs 进行分选，并维持 T24 细胞以评估其对顺铂的敏感性。为了研究 CXCL14 敲低或阻断肿瘤微环境（TME）内 CXCL14/CCR7/STAT3 轴的体内效应，研究人员将携带不同 shRNAs 的 CAFs 和 T24 细胞皮下共注射到裸鼠体内。随后，通过腹腔注射顺铂联合 CCR7i、STAT3i 或 PBS。研究结果表明，在癌相关成纤维细胞（CAFs）中敲低 CXCL14 显著增强了肿瘤对顺铂的敏感性，这一效果在 CCR7i 和 STAT3i 组中也有所体现。此外，将 CAFs 中 CXCL14 敲低与 T24 细胞中 ERCC4 敲低相结合，对肿瘤生长抑制作用最为显著。另外，单独在 T24 细胞中敲低 ERCC4 也提高了肿瘤对顺铂的敏感性，并减轻了膀胱癌模型中的肿瘤负荷。

综合来看，本研究结果表明，在体外和体内破坏 CXCL14/CCR7/STAT3 信号轴，可增强膀胱癌细胞的 DNA 损伤，并提高其对顺铂的敏感性。

CXCL14/CCR7/JAK2/STAT3 轴的破坏会增加膀胱癌细胞对顺铂敏感性

结论

总之，本研究阐明了癌相关成纤维细胞（CAFs）通过 CXCL14 旁分泌信号促进膀胱癌细胞耐药的机制。具体而言，CXCL14 激活 CCR7/JAK2/STAT3 轴，导致 ERCC4 转录上调，从而促进膀胱癌细胞的 DNA 损伤修复，进而促进耐药性的发展。研究人员还证明了小分子抑制剂，通过在体外和体内靶向 CXCL14/CCR7/JAK2/STAT3 轴的不同位点，有效阻断耐药性的发展。这种抑制作用显示出增强肿瘤化疗疗效的潜力，并为临床应用提供了新的治疗策略。

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