Angew：SmI₂-催化房烷酮与烯烃的偶联反应合成降冰片烷

摘要：近日，英国曼彻斯特大学（University of Manchester）David J. Procter课题组使用SmI2作为一种高效催化剂，实现了双环[2.1.0]戊烷（即房烷）酮类与缺电子烯烃的温和、原子经济性偶联反应，生成了一系列通过经典环加成方法难以

导读

近日，英国曼彻斯特大学（University of Manchester）David J. Procter课题组使用SmI2作为一种高效催化剂，实现了双环[2.1.0]戊烷（即房烷）酮类与缺电子烯烃的温和、原子经济性偶联反应，生成了一系列通过经典环加成方法难以获取的官能团化降冰片烷结构单元。该反应不仅适用于芳基取代的房烷酮，而且适用于更难还原的烷基房烷酮作为底物参与的自由基交叉偶联过程。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，文章链接DOI：10.1002/anie.202512018。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文

近年来，基于张力释放的交叉偶联策略在复杂分子骨架构建领域获得了化学家们的广泛关注，其在制备药物化学中的生物电子等排体方面表现尤为突出。尽管环丙烷和双环[1.1.0]丁烷（BCBs）的反应活性已得到了化学家们的广泛研究，但更高级同系物正逐渐成为合成领域的重要底物。以房烷酮类化合物的断裂偶联方法为例，其虽展现出良好的应用潜力，但目前仍存在底物适用范围有限的问题。最近，英国曼彻斯特大学David J. Procter课题组研究开发了一种温和、原子经济的二碘化钐（Sml2）催化新方法，可实现烷基/芳基房烷酮与烯烃的断裂偶联反应，从而获得官能团化的降冰片烷结构单元。该策略可以实现经典环加成方法中难以获得的产物结构，更展现出可进一步官能化修饰的巨大潜力（Figure 1）。

首先，作者以房烷酮1a作为模板底物，丙烯腈作为偶联配偶体，对此反应进行了探索（Table 1）。通过一系列条件筛选，作者发现当使用1a (1.0 equiv), 丙烯腈(2.5 equiv), SmI2 (15 mol%)，在THF (0.1 M)中-10 °C反应30分钟可以以> 99%的核磁产率，dr = 2.8:1得到产物2a（entry 2）。

随后，作者在最优反应条件下评估了反应的耐受性（Scheme 1）。提高反应浓度导致产物2a收率适度下降，而降低浓度无影响；升温会降低产率，降温虽不利于转化但延长反应时间可能改善-20 oC下的转化率。Sm金属的批次差异会影响SmI2催化活性。当使用经真空加热活化的旧批次钐制备的SmI2虽具催化能力但产率降低，凸显了SmI2质量的重要性。添加5µL H2O会导致原料完全回收且无产物生成；暴露于氧气环境（移除氮气入口或注入1mL空气）会逐步降低产率。将催化剂负载量降至5 mol%时仅能检测到痕量产物。

在SmI₂催化最优条件下，作者系统评估了房烷酮与烯烃的偶联反应适用范围（Scheme 2）。含伯烷基取代基的房烷酮以良好至优异收率生成降冰片烷酮产物（2a-2i，63-93%）；含仲烷基取代基的空间位阻底物也能有效参与催化偶联，以良好收率得到2j-2l（82-85%），但叔丁基酮底物产率显著降低（2m）。该反应不仅适用于烷基房烷酮，芳基房烷酮同样能以良好收率生成降冰片烷产物（2n-2p），且兼容吸电子（2o）与给电子（2p）取代基以及杂芳基（2q-2r）。反应展现出优异的官能团耐受性，可兼容醚键（2e, 2l, 2p）、烯基（2h）、缩醛（2i）、氟原子（2o）、吲哚（2f）、噁唑（2g）、呋喃（2q）和噻吩（2r）等结构。值得注意的是，源自非甾体抗炎药奥沙普秦的房烷衍生物也能高效参与反应，以85%收率得到产物2g。尽管存在潜在的五元环环化竞争反应，含端烯的底物仍顺利发生偶联得到2h。此外，所有偶联反应均呈现完全的区域选择性和中等的非对映选择性（dr值约3:1）。产物可通过差向异构化获得单一非对映异构体，例如2a的粗混合物经碱性差向异构化/腈基水解后，能以81%总收率得到单一exo-构型降冰片烷酮酸。需特别指出，烷基房烷酮主要生成exo-非对映异构体（2a-2m），而芳基房烷酮则优先形成endo-异构体（2n-2r）。此外，作者通过X-射线晶体学分析确认了2j-exo与2o-endo主要异构体的相对立体构型。

接下来，作者研究了烷基房烷酮1a与其他缺电子烯烃的偶联反应（Scheme 3）。除丙烯腈外，丙烯酸酯类化合物也能作为有效的偶联配偶体，在SmI₂催化下以41-83%的收率得到相应的降冰片烷酮产物2s-2z。该过程成功兼容炔基（2u）、三氟甲基（2v）、醚键（2w）、氨基（2x）和氯原子（2y）等官能团。乙烯基砜和乙烯基磺酸酯同样可作为偶联配偶体，以71-91%的收率生成2aa-2ac。此外，烷基房烷酮1b与两种丙烯酸酯及一种乙烯基磺酸酯均可顺利偶联，以高产率得到2ad–2af。虽然这些偶联反应的非对映选择性控制有限，但产物可通过差向异构化获得单一非对映异构体。

为了深入探究该反应的适用范围，作者制备了桥头取代的房烷酮底物1s，并在标准催化条件下进行偶联反应，可以以83-93%的产率获得了降冰片烷类产物2ag-2aj（Scheme 4）。该结果表明叔烷基自由基可作为有效中间体参与分子间偶联过程。此外，作者通过X-射线晶体学分析确认了产物2ai-exo的立体结构（Scheme 4）。

接下来，作者通过计算研究探究了SmI₂催化房烷酮1a与丙烯腈偶联的机理（Scheme 5）。计算结果表明，酮通过内球型单电子转移（能垒15.5 kcal mol⁻¹）形成羰基自由基中间体Int I，随后经张力释放驱动的断裂（能垒15.9 kcal mol⁻¹）生成Int II；该中间体与丙烯腈通过低能垒过渡态（endo路径4.2 kcal mol⁻¹，exo路径0.4 kcal mol⁻¹）结合，经环化/电子回传最终生成产物。整体能垒略高于高张力BCB酮偶联体系。

与苯环相比，降冰片烷环系可提供独特的空间构型。X-射线结构分析显示：代表性产物2j-exo和2o-endo的C1─C2键长（1.557/1.546 Å）均大于2-酮苯甲腈3的类似键（1.409 Å），键角φ1/φ2略小，且扭转角ϕ显著更大（2o-endo: 69.0°；2j-exo: 48.3°；3: 2.9°），证明降冰片烷可作为苯环的刚性替代物（Scheme 6A）。

克级规模实验（5.0 mmol）可以以79%收率得到2a（exo:endo = 2.7:1）。通过差向异构化可便捷获得单一异构体：如2a的氰基可以水解得到exo-羧酸4 (99%)，并可进一步转化为酯2s-exo (99%)、二氢哒嗪酮5(72%)、Beckmann重排酰胺6 (57%)和7 (19%)、Curtius重排氨基甲酸酯8 (81%)等衍生物。2a还可选择性还原为伯醇9 (40%)；含丙炔酯的2u能进行Cadiot-Chodkiewicz偶联得二炔10 (58%)、利用点击化学得到三唑12 (77%)；2a的非对映异构混合物可用碱处理生成环状烯酰胺11 (45%)（Scheme 6B）。

总结

David J. Procter课题组利用SmI2催化，在温和条件下实现了房烷酮类与缺电子烯烃的原子经济性偶联反应，生成通过经典环加成方法难以获得的官能团化降冰片烷结构单元。该反应不仅适用于芳基取代的房烷酮，对更难还原的烷基房烷酮同样表现出优异的底物适应性。催化所得产物具有巨大的后续转化潜力，可进一步制备非对映异构纯的降冰片烷衍生物及降冰片烷并杂环化合物。这种催化偶联策略为构建富含sp3-碳的三维分子骨架提供了理想平台，在药物化学等领域展现出广阔的应用前景。

文献详情：

2-Catalyzed Coupling of Alkyl Housane Ketones and Alkenes in an Approach to Norbornanes.
Debayan Roy, Jack I. Mansell, Giorgia Barison, Song Yu, Rocco Katavic, Ciro Romano,Nikolas Kaltsoyannis, David J. Procter*.
Angew. Chem. Int. Ed.2025
https://doi.org/10.1002/anie.202512018