摘要：负责产生淀粉样蛋白-β42（Aβ42） 的酶的药理学抑制代表了一种功能性药理学损伤，可以了解 Aβ42 在维持阿尔茨海默病认知和神经功能方面的假设作用。这挑战了现行的 Aβ 降低治疗策略，并促使研究者们重新评估在阿尔茨海默病背景下处理 Aβ42 生物学的方法。

负责产生淀粉样蛋白-β42（Aβ42） 的酶的药理学抑制代表了一种功能性药理学损伤，可以了解 Aβ42 在维持阿尔茨海默病认知和神经功能方面的假设作用。这挑战了现行的 Aβ 降低治疗策略，并促使研究者们重新评估在阿尔茨海默病背景下处理 Aβ42 生物学的方法。需要进一步研究亚生理水平的 Aβ42 对阿尔茨海默病的影响。实验模型，例如早老素1/2条件双敲除小鼠，为研究降低的Aβ42 水平如何影响神经元功能和认知表现提供了有价值的工具，从而为其生理作用提供了见解。前期研究表明 Aβ42 单体的生理浓度不会影响突触递质释放的基础水平，这是通过成对脉冲促进测量的。然而，Aβ42 单体显著影响了破伤风刺激期间突触前递质的释放，这反映在破伤风后增强中。破伤风后增强是指在破伤风刺激期间，突触前末端 Ca²⁺ 浓度的短暂增加介导的突触递质释放增强。这一发现表明，Aβ42 仅在与高频刺激相关时才参与突触可塑性的机制，其中突触前末端的 Ca²⁺ 水平超过临界阈值。相反，Aβ42 在低频刺激期间似乎没有影响，其中 Ca²⁺ 积累不足以激活这些机制。此外，这表明 Aβ42 在增强谷氨酸释放中的作用与突触前末端内的 Ca²⁺ 动力学密切相关。这些见解可能有助于阐明 Aβ42 的双重作用——强调其在高水平时的毒性作用与其在其他更合适的生理浓度下的功能必要性。继续研究该领域可能会带来更细致入微的治疗策略，旨在保留 Aβ42 的生理作用，同时减轻其病理影响。

来自法国波尔多大学 Timothy Daly团队强调认知表现与脑脊液 Aβ42 水平之间的关键关系。Aβ42 恢复到生理水平可以作为阿尔茨海默病药物和非药物干预研究中的方法学结果或替代标志物。将 Aβ42 恢复作为标准指标可以提供一个统一的框架来评估各种治疗方式，包括生活方式干预和新型药物疗法。另外，直接测试 Aβ42 恢复可能有益于阿尔茨海默病患者的治疗假设。这可能涉及创新的治疗方法，例如选择性增强 Aβ42 产生的阿芬太尼，或重新利用现有药物，如二甲双胍，后者在调节与阿尔茨海默病有关的 Aβ 动力学和代谢途径方面显示出了希望。这些策略代表着从简单地针对 Aβ42 减少到利用其生理特性获得治疗益处的转变，可能为疾病改良开辟新的途径。总之，在阿尔茨海默病研究和治疗中设定新的优先事项，强调需要更好地理解和利用 Aβ42 的潜在生理作用，同时改进治疗策略以平衡有益和病理影响。这种方法可能导致有效和细致入微的阿尔茨海默病干预措施，但需要进一步直接测试恢复 Aβ42 的治疗价值。

文章在《中国神经再生研究（英文）》杂志发表。

文章来源：Daly T, Imbimbo BP (2026) Secretase inhibition in Alzheimer’s disease therapeutics reveals functional roles of amyloid-beta 42. Neural Regen Res 21(5):2003-2004. doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-24-01481

来源：中国神经再生研究杂志