Science | 肾上腺髓质素诱导的胰岛素抵抗介导糖尿病机制

摘要：糖尿病是全世界内高发病率、高死亡率的主要原因之一，大多数糖尿病患者患有肥胖引起的胰岛素抵抗以及2型糖尿病。2型糖尿病中胰岛素抵抗的原因主要与骨骼肌细胞、脂肪细胞以及肝细胞等代谢靶细胞相关。胰岛素为了在这些细胞中发挥作用，必须通过血液循环并穿越内皮屏障。这一过程

撰文丨十一月

糖尿病是全世界内高发病率、高死亡率的主要原因之一，大多数糖尿病患者患有肥胖引起的胰岛素抵抗以及2型糖尿病。2型糖尿病中胰岛素抵抗的原因主要与骨骼肌细胞、脂肪细胞以及肝细胞等代谢靶细胞相关。胰岛素为了在这些细胞中发挥作用，必须通过血液循环并穿越内皮屏障。这一过程是胰岛素在体内发挥作用的限速步骤【1-3】。胰岛素受体在内皮细胞中高度表达，内皮特异性胰岛素受体或胰岛素受体底物缺失的小鼠中，胰岛素敏感性降低，这主要是由于胰岛素在骨骼肌以及脂肪组织中的影响被消除，此过程并不会影响胰岛素对肝脏的作用【4-5】。但是内皮胰岛素抵抗的具体机制还不得而知。

为此，德国马克斯·普朗克心肺研究所Stefan Offermanns研究组在Science上发文题为Endothelial insulin resistance induced by adrenomedullin mediates obesity-associated diabetes，发现内皮胰岛素抵抗主要是由于肾上腺髓质素在肥胖患者以及小鼠血浆中的水平升高，通过去磷酸化酶PTP1B （Protein-tyrosine phosphatase 1B）介导的胰岛素受体去磷酸化抑制人类内皮细胞中胰岛素信号，内皮细胞丧失或阻塞肾上腺髓质素受体能够改善肥胖引起的胰岛素抵抗。该工作为肥胖引起全身胰岛素抵抗的机制提供了新的解释，也为肥胖相关的糖尿病提供了新的治疗建议。

作者们先前在人脐静脉内皮细胞（Human umbilical venous endothelial cells，HUVECs）中对GTP结合蛋白Gs进行研究，发现siRNA敲降Gαs会导致胰岛素诱导的eNOS磷酸化以及AKT的磷酸化。另外，Gαs敲降也会增加胰岛素受体的自磷酸化以及下游信号通路磷酸肌醇激酶和AKT磷酸化水平的增加。这些结果说明Gs的存在会抑制胰岛素受体的自磷酸化以及下游信号。

为了鉴定内皮细胞中Gs上游抑制胰岛素信号的GPCR，作者们在人脐静脉内皮细胞中表达了16种不同的GPCRs受体，并进行siRNA介导的受体敲降。作者们发现降钙素类似受体CALCRL敲降会增加胰岛素受体磷酸化，与Gαs敲降表型类似。CALCRL是内皮细胞中GPCR，作为肾上腺髓质素受体发挥作用。

肾上腺髓质素在内皮细胞中高表达，敲降肾上腺髓质素会导致胰岛素受体磷酸化以及下游信号增加。胰岛素受体去磷酸化依赖于PTP1B，作者们发现肾上腺髓质的确是通过增加PTP1B抑制胰岛素诱导的胰岛素受体磷酸化。

之后作者们在小鼠诱导内皮特异性Gs敲降或者肾上腺髓质素受体敲降，在高脂肪饮食条件下会促进肥胖小鼠中胰岛素抵抗。在缺乏CALCRL或者Gs肥胖小鼠中胰岛素诱导的血管效应会增加。进一步地，作者们发现在肥胖小鼠或者人类血浆中肾上腺髓质素水平以及肾上腺髓质素结合蛋白CFH水平均出现显著增加。

为了检测抑制内皮肾上腺髓质素信号能否作为肥胖2型糖尿病小鼠胰岛素敏感性增加的治疗手段，作者们诱导内皮特异性Gs敲降或者肾上腺髓质素受体敲降，同时持续进行高脂肪饲喂，作者们发现该过程中胰岛素敏感性增加。使用肾上腺髓质素受体拮抗剂ADM会促进增加葡萄糖耐受以及胰岛素敏感性。