摘要：类风湿关节炎（RA）是一种慢性炎症性关节疾病，可引发软骨及骨骼损伤，甚至导致残疾。临床建议RA的治疗目标应为持续的临床缓解（REM）。国际指南推荐，对于处于REM状态或疾病控制良好的RA患者，可逐渐减少改善病情抗风湿药（DMARDs）用量。巴瑞替尼作为一种口服
类风湿关节炎（RA）是一种慢性炎症性关节疾病，可引发软骨及骨骼损伤，甚至导致残疾。临床建议RA的治疗目标应为持续的临床缓解（REM）。国际指南推荐，对于处于REM状态或疾病控制良好的RA患者，可逐渐减少改善病情抗风湿药（DMARDs）用量。巴瑞替尼作为一种口服选择性JAK1和JAK2抑制剂，已在多个国家获批用于治疗成人中重度活动性RA，但尚不清楚在该药减量后，患者能否维持临床缓解。为此，国内外研究者进行了RA-BEYOND的亚研究，旨在评估巴瑞替尼从4mg减量至2mg对已实现持续疾病控制的RA患者的长期疗效与安全性，为临床剂量调整策略提供依据。
研究设计
纳入在RA-BEYOND研究中接受巴瑞替尼4mg治疗至少15个月（包括在最初研究中的时间），并在连续两次就诊（至少间隔3个月）中，均达到持续低疾病活动度（LDA，定义为CDAI评分≤10）的RA患者。
将这些患者按1:1的比例进行分组，一组继续服用4mg巴瑞替尼，另一组减量至2mg。必要时，接受2mg治疗的患者可增加剂量至4mg进行挽救治疗，接受4mg治疗的患者可通过增加传统合成类改善病情抗风湿药（csDMARDs）进行挽救治疗。
研究设置两个主要终点，包括两组在治疗第12、24、48和96周时，CDAI评分维持在≤10的患者比例（包括LDA和REM，REM定义为CDAI≤2.8）以及两组患者疾病复发（定义为CDAI评分>10）时间。
CDAI分析采用无应答者归因（NRI）方法，即接受挽救治疗或停药的患者视为无应答。
此外研究还评估了其他疾病活动度复合评分及其组成部分变化和治疗期间不良事件（TEAEs）发生情况。
研究结果
1
纳入患者基线情况
研究共纳入996例患者，每组有498名患者。大多数患者完成了全部96周的研究，4mg和2mg巴瑞替尼组停药率分别为12%和14%。在随机分组时，各组之间的人口统计学和临床特征（如CRP、ESR、CDAI和SDAI）相似。
2
疗效评估——LDA/REM维持率
巴瑞替尼4mg组和2mg组中，有60%-91%的患者维持了LDA或REM状态。在第12、24、48和96周，巴瑞替尼减量至2mg组的LDA维持率（CDAI≤10）显著低于持续使用4mg组（图1A）。两组中维持LDA状态的患者比例从第0周开始逐渐下降，至第96周时，巴瑞替尼4mg组和2mg组LDA维持率分别为70.2%和59.9%，REM维持率分别为36.6%和30.8%（图1A）。巴瑞替尼4mg组接受挽救治疗率为14.7%，2mg组为22.5%。另外，为了确定总体疗效，研究者将接受挽救治疗后的患者数据一并纳入或视为缺失值并按无应答处理，两者对比分析后发现，前者达到LDA或REM状态的患者数量更多（图1B）。到第96周时，2mg组中有至少76%的患者维持了LDA/REM状态，或在恢复至4mg剂量后重新达到该状态（图1B）。
图1. (A)将挽救治疗及停药作为NRI处理后的CDAI分析；(B)将停药作为NRI处理后的CDAI分析
*为p≤0.05；**为p≤0.01；***为P≤0.001
3
疗效评估——疾病活动度指标
与继续接受4mg巴瑞替尼治疗组的患者相比，减量至2mg组患者CDAI、SDAI、DAS28-hsCRP和DAS28-ESR显著增加（图2）。不仅如此，2mg组患者的肿胀关节数、压痛关节数、医师总体评估和HAQ-DI显著增加。在其他复合评分组成部分（疼痛、CRP、ESR和患者总体评估）方面，未观察到两组之间存在显著统计学差异。
图2. 减量研究期第0 周～第96 周，(A)CDAI；(B)SDAI；(C)DAS28-hsCRP；(D)DAS28-ESR
**P≤0.01；***P≤0.001
另外，不同亚组分析显示，对csDMARDs应答不佳的患者和对生物制剂改善病情抗风湿药（bDMARDs）应答不佳的患者，巴瑞替尼减量后的应答与总体趋势保持一致。
4
疗效评估——治疗效果持久性
与接受4mg巴瑞替尼治疗的患者相比，2mg组有更多的患者、更快出现无法维持原剂量或接受挽救治疗（图3）。
图3. (A)出现无法维持原剂量的时间；(B)出现挽救治疗的时间
5
安全性评估
巴瑞替尼2mg组治疗期间不良事件发生率低于4mg组（46.9% vs 47.2%）。另外，2mg组严重感染发生率显著低于4mg组（1.6/100患者年 vs 3.2/100患者年，p≤0.05）。两组在静脉血栓栓塞、主要不良心血管事件和癌症发生率上无显著差异。
讨论和总结
RA-BEYOND研究表明，对于使用4mg巴瑞替尼达到持续LDA/REM的RA患者，继续4mg治疗维持疾病控制效果更好，但减量至2mg对许多患者（60%）仍是可接受且有效的剂量，且安全性更优。对于LDA丧失且需挽救治疗的患者，恢复至4mg大多能重新控制病情。剂量减停决策应综合考虑患者的风险与获益，由医患共同制定。
研究存在局限性，未评估减量的预后因素，且研究方案与临床实践中DMARDs减量时机可能不符。未来对相关因素的分析建模有助于优化临床决策。巴瑞替尼在RA治疗中，剂量调整具有重要意义。RA-BEYOND研究为临床医生在巴瑞替尼剂量调整方面提供了有价值的参考，但仍需进一步深入分析以完善对巴瑞替尼剂量调整的认识，更好地服务于RA患者治疗。
参考文献：
Edwards CJ, Krönke G, Avouac J, et al. Baricitinib Dose Reduction in Patients With Rheumatoid Arthritis Achieving Sustained Disease Control: Final Results From the RA-BEYOND Study. J Rheumatol. Published online February 1, 2025.
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来源：医脉通风湿汇一点号
