摘要：免疫介导的风湿病和肌肉骨骼疾病（RMDs）包括影响肌肉骨骼系统结缔组织和内部器官的异质性系统性疾病。对于这些患者，造血干细胞移植（HSCT）在过去的30年里已经成功应用，但由于明显的副作用，需要谨慎进行。欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）实践建议主要针对自体造
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前言
免疫介导的风湿病和肌肉骨骼疾病（RMDs）包括影响肌肉骨骼系统结缔组织和内部器官的异质性系统性疾病。对于这些患者，造血干细胞移植（HSCT）在过去的30年里已经成功应用，但由于明显的副作用，需要谨慎进行。欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）实践建议主要针对自体造血干细胞移植治疗风湿性疾病的相关内容包括详细的适应证、禁忌证和针对每种RMD的注意事项，以及诊断检查的综合方案。
适应证
系统性硬化症：标准适应证/证据等级I。
系统性红斑狼疮：临床选择/证据等级II。
血管炎：临床选择/证据等级II。
特发性炎症性肌病：临床选择/证据等级III。
炎症性关节炎：临床选择/证据等级III。
一般注意事项
年龄方面，18-65岁为适宜范围，特殊情况下，结合合并症评估及多学科团队意见，可考虑年龄较大的患者（证据等级III）。
对于经标准（基于指南和/或监管机构批准）治疗后仍处于活动期或进展期的风湿性疾病患者，造血干细胞移植可作为一种治疗选择（证据等级II）。
对于适合造血干细胞移植的患者，应转诊至有相关经验的中心，该中心需配备血液科和风湿性疾病专科团队，且这些单位应在重症和难治性风湿性疾病患者的筛选和管理方面经验丰富。此类中心应建立多学科团队会议等造血干细胞移植相关流程，同一中心内需同时设有风湿性疾病和血液科相关项目，以支持全面的评估、治疗和随访（证据等级II）。
一般临床评估应包括：体能状态、造血细胞移植合并症指数、生活质量问卷、吸烟情况（如适用，需记录戒烟日期）、体重/身高/体重指数、血压/心率、全面体格检查和营养评估（证据等级III）。对于因基础疾病导致体能状态较差（东部肿瘤协作组体能状态评分≥2、卡氏评分≤60%）且可能在造血干细胞移植后改善的患者，需经多学科团队仔细评估（证据等级III）。
患者的依从性以及对手术流程和预期效果的理解至关重要，这是患者签署造血干细胞移植手术知情同意书和共享注册数据的基础（证据等级III）。社会服务和心理评估应包括对创伤后应激障碍的评估，以及患者应对疾病治疗和随访所需的社会心理支持和社会结构评估（证据等级III）。
造血干细胞移植前，必须向风湿性疾病患者建议进行生育能力评估和配子保存。应考虑化疗引起的不孕、卵巢早衰的风险，以及在适当情况下对激素替代治疗的最终需求。生育能力评估是强制性的（证据等级III）。
在给予动员或预处理化疗前7天内，必须排除妊娠（证据等级III）。
应根据国家建议和/或当地实践，进行全面评估以排除肿瘤（证据等级III）。
基线实验室和影像学评估包括：
血液学评估（全血细胞计数、网织红细胞、凝血功能、输血相关检查，包括血型）；
生物化学评估（肝功能、肾功能和电解质、骨代谢指标、血清蛋白电泳和白蛋白、血糖、糖化血红蛋白、维生素、铁状态和其他相关营养素、C反应蛋白或其他炎症指标）；
心脏评估（心脏生物标志物（高敏肌钙蛋白、N末端脑钠肽前体）、心电图以及根据自身免疫性疾病类型和是否存在任何临床或电生理异常体征进行的24小时动态心电图、经胸超声心动图（需测量左心室射血分数、收缩期肺动脉压和三尖瓣血流），还应按照系统性硬化症部分和其他疾病特定部分的要求进行扩展心脏评估）；
肺部评估（计算机断层扫描、肺功能检查，包括经血红蛋白校正的一氧化碳弥散量）；
感染评估（根据临床情况寻找和/或治疗任何正在进行或既往的感染、4个月内的牙科评估、梅毒和结核筛查、人类免疫缺陷病毒1型和2型、人类T淋巴细胞病毒1型和2型、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、Epstein-Barr病毒、水痘带状疱疹病毒、弓形虫的血清学检查、Epstein-Barr病毒血聚合酶链反应和巨细胞病毒血聚合酶链反应、根据当地实践进行的新型冠状病毒检测、曲霉病评估、根据患者到疫区的旅行史考虑包括寄生虫在内的进一步评估）。
一般禁忌证
活动性感染和未控制的慢性感染是绝对禁忌证。对于已控制的慢性感染，应谨慎考虑。
活动性实体瘤和血液系统恶性肿瘤，或过去5年内诊断的癌症（宫颈原位癌和非黑色素瘤皮肤癌除外）为禁忌证。对于缓解期＜5年的患者，应与转诊的肿瘤学家共同个体化讨论造血干细胞移植事宜。
充血性心脏病（经胸超声心动图测量左心室射血分数≤40%）、未控制的心律失常、严重未控制的缺血性心脏病、伴有血流动力学改变的心包积液为禁忌证。对于系统性硬化症患者，应考虑特定的禁忌证。
一氧化碳弥散量（单次呼吸法）≤40%为禁忌证，在某些特殊情况下，可接受更低的一氧化碳弥散量。
对于肝酶升高超过3倍正常上限和肾小球滤过率≤30ml/min的患者，需谨慎处理，但应在多学科团队中个体化讨论数值的变化。
中性粒细胞减少＜0.5×10⁹/L和/或血小板减少＜50×10⁹/L和/或CD4⁺淋巴细胞减少＜200×10⁹/L为禁忌证。对于与风湿性疾病相关的免疫性血细胞减少患者，在骨髓检查和其他相关检查排除骨髓疾病（如骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血）后，应个体化考虑。建议由多学科团队进行个体化评估。种族也是一个考虑因素，与种族相关的中性粒细胞减少并非禁忌证，但建议进行包括达菲分型在内的全面检查。
未控制的出血性疾病、精神疾病为禁忌证。
妊娠以及手术期间缺乏适当的避孕措施为禁忌证。
活动性吸烟者为禁忌证。
管理
红细胞/血小板输注：与血液系统疾病患者一样，风湿性疾病患者必须监测血常规（如每次就诊时和根据临床需要），包括长期随访。应根据中心政策和方案输注血小板和红细胞。在造血干细胞动员和采集前以及根据机构和国家实践及标准操作程序（包括考虑临床病史和免疫抑制药物）的一段时间内，血液制品应进行照射。
粒细胞集落刺激因子：对于3-4级中性粒细胞减少症，可根据风险/获益评估谨慎考虑使用粒细胞集落刺激因子。根据中心政策，可考虑预防性给药（例如，在造血干细胞移植输注后第4至第5天开始），以缩短中性粒细胞减少的持续时间。
感染预防：
抗菌药物预防，对于中性粒细胞减少高风险患者，当中性粒细胞绝对计数＜0.5×10⁹/L时，可考虑预防，遵循机构标准，需注意多重耐药病原体定植的情况；
抗病毒预防，所有患者均需进行，从预处理开始直至造血干细胞移植后1年（证据等级II）和/或直至CD4⁺计数＞0.2×10⁹/L，常用药物为伐昔洛韦500mg每日两次或阿昔洛韦800mg每日两次；
抗肺孢子虫和抗弓形虫预防，所有患者均需进行，从预处理开始直至造血干细胞移植后6个月（证据等级III）和/或直至CD4⁺计数＞0.2×10⁹/L，推荐使用复方新诺明（甲氧苄啶/磺胺甲噁唑）480mg每日一次或960mg每周三次，对于复方新诺明过敏的患者，可考虑雾化喷他脒（300mg每月一次）、氨苯砜100mg每日一次或阿托伐醌1500mg每日一次；
所有弓形虫抗体阳性的患者应口服复方新诺明6个月（证据等级II）；
全身性原发性抗真菌预防，抗真菌预防的管理应在多学科团队会议（疾病专家、感染病专家和造血干细胞移植专家）中讨论，对于严重中性粒细胞减少（中性粒细胞绝对计数＜0.5×10⁹/L）和/或移植后至少100天持续中性粒细胞减少的患者，应考虑抗真菌预防（证据等级II），应根据糖皮质激素的使用持续时间评估抗真菌预防措施。
疫苗策略：患者应遵循国家的疫苗接种建议。测量特定抗体滴度可能有助于确定造血干细胞移植后是否需要接种疫苗。最近，自身免疫性疾病工作组也提供了针对自身免疫性疾病患者的新型冠状病毒疫苗接种的具体建议。可根据中心政策和欧洲血液和骨髓移植学会建议，在造血干细胞移植后3至6个月开始考虑重新接种疫苗，免疫抑制患者通常禁忌接种活疫苗。
白细胞、生物化学指标（天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、乳酸脱氢酶、胆红素、C反应蛋白）：与血液系统疾病患者一样进行标准随访，每次就诊时和根据临床需要进行检测。
巨细胞病毒、Epstein-Barr病毒聚合酶链反应监测：
至少在造血干细胞移植后的前100天内进行监测，同时考虑免疫抑制情况，建议多学科团队评估。接受抗胸腺细胞球蛋白或其他血清疗法或接受处理过的自体移植物的巨细胞病毒抗体阳性患者，建议在造血干细胞移植后的前100天内进行巨细胞病毒聚合酶链反应监测（证据等级III），应根据中心政策治疗巨细胞病毒再激活；
接受抗胸腺细胞球蛋白或其他血清疗法或接受处理过的自体移植物的Epstein-Barr病毒抗体阳性患者，建议在造血干细胞移植后的前100天内进行Epstein-Barr病毒聚合酶链反应筛查，并根据当地实践积极监测移植后淋巴细胞增殖性疾病（证据等级III）；根据当地实践，血清阴性患者也应考虑监测巨细胞病毒和Epstein-Barr病毒（证据等级III）。
定量免疫球蛋白：对于低丙种球蛋白血症（＜4g/L）患者，考虑到反复感染的风险，在权衡给药的益处、风险和成本后，可考虑免疫球蛋白替代治疗（证据等级III）。
匹配年龄的远期影响检查：与血液系统疾病患者一样进行标准随访，每年一次或根据临床需要进行。必须监测继发性自身免疫性疾病（如自身免疫性甲状腺疾病的促甲状腺激素水平或免疫性血小板减少症的血小板计数）和继发性恶性肿瘤的发生情况。
生育、妊娠和更年期：应考虑造血干细胞移植后无避孕措施妊娠的风险和/或卵巢早衰和不孕的风险。
造血干细胞移植后的随访和患者的持续责任：所有患者在造血干细胞移植后至少100天内应由造血干细胞移植专家直接进行常规护理，如有必要，可延长至临床稳定为止。此后，建议造血干细胞移植专家和转诊的器官/自身免疫性疾病专家共同进行护理，至少每年联合复查一次（证据等级III）。对潜在感染并发症的随访应视为强制性的。
系统性硬化症造血干细胞移植的相关考量
纳入标准：符合2013年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟系统性硬化症分类标准；快速进展的弥漫性皮肤系统性硬化症（发病后3年内）；改良罗德南皮肤评分≥15分；和/或间质性肺病（用力肺活量＜80%和/或一氧化碳弥散量＜70%，且在过去12个月内下降≥10%）；尽管接受了标准治疗（包括环磷酰胺），但疾病仍进展；年龄18-60岁；体能状态评分0-2分。
排除标准：严重的、不可逆的器官损伤（如用力肺活量＜45%和/或一氧化碳弥散量＜40%；硬化性肾病伴慢性肾病4-5期或肾小球滤过率＜30ml/min；左心室射血分数＜40%；有症状的肺动脉高压（平均肺动脉压≥25mmHg，肺毛细血管楔压≤15mmHg）；严重的心律失常；严重的胃肠道吸收不良或营养不良（体重指数＜16kg/m²或过去6个月内体重下降＞15%）；活动性感染；未控制的高血压；过去5年内有恶性肿瘤史（非黑色素瘤皮肤癌或宫颈原位癌除外）；合并其他严重疾病。
注意事项：心脏评估（包括心电图、24小时动态心电图、经胸超声心动图、心脏磁共振成像）对于识别亚临床心脏受累至关重要；对于有症状的胃窦血管扩张患者，应在造血干细胞移植前进行内镜评估和治疗；对于抗RNA聚合酶III抗体阳性的患者，应考虑使用血管紧张素转换酶抑制剂预防肾危象；预处理方案的选择应根据心脏和肺功能进行个体化调整；造血干细胞移植后需密切监测皮肤、肺和心脏疾病的活动情况。
特定疾病评估：改良罗德南皮肤评分；肺功能检查（用力肺活量、一氧化碳弥散量）；高分辨率计算机断层扫描（评估间质性肺病）；心脏评估（心电图、24小时动态心电图、经胸超声心动图、心脏磁共振成像、肌钙蛋白、N末端脑钠肽前体）；肾功能和尿分析；系统性硬化症健康评估问卷；自身抗体（抗拓扑异构酶I、抗RNA聚合酶III、抗中心粒抗体）；C反应蛋白。
系统性红斑狼疮造血干细胞移植的相关考量
纳入标准：根据2019年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会分类标准诊断为系统性红斑狼疮；至少有一个活动性内脏器官或中枢神经系统受累；疾病活动性表现为至少1个英国狼疮评估组评分A（严重）或超过2个英国狼疮评估组评分B（中度疾病活动性）；对糖皮质激素和至少2种以下治疗（环磷酰胺、霉酚酸酯或其衍生物、阿尼鲁单抗/阿伏利尤单抗、硫唑嘌呤、贝利尤单抗、甲氨蝶呤、奥妥珠单抗、利妥昔单抗、伏环孢素或环孢素、他克莫司）治疗至少3个月无效。
排除标准：一般禁忌证；危及生命的终末器官损害，定义为用力肺活量＜45%和/或一氧化碳弥散量（经血红蛋白校正）＜30%预测值、晚期肝硬化（Child C级）或胆红素≥3mg/dL（51μmol/L）、心脏超声显示左心室射血分数＜40%、肺动脉高压（右心导管测量平均肺动脉压≥20mmHg）。
注意事项：对于肾小球滤过率＜30ml/min的患者需谨慎，应考虑调整预处理方案；中枢神经系统受累情况；生育问题在通常年轻的女性患者中至关重要。
特定疾病评估：系统性红斑狼疮疾病活动指数2000、英国Isles狼疮评估组或系统性红斑狼疮疾病活动评分；美国风湿病学会系统性红斑狼疮国际协作诊所损伤指数；器官特异性评估（皮肤受累采用皮肤狼疮疾病面积和严重程度指数，关节采用临床疾病活动指数，肾脏受累采用肾小球滤过率、尿蛋白肌酐比和尿沉渣）；血清学检查（抗核抗体/可提取核抗原抗体、抗dsDNA抗体、血清补体C3、C4水平）。
血管炎造血干细胞移植的相关考量
纳入标准：根据Chapel-Hill共识会议标准诊断为系统性血管炎，且有危及生命或器官的受累；对糖皮质激素和至少两种标准免疫抑制或免疫调节治疗无效。
排除标准：一般禁忌证；危及生命的终末器官损害，定义为用力肺活量＜45%和/或一氧化碳弥散量（经血红蛋白校正）＜40%预测值、心脏超声显示左心室射血分数＜40%。
注意事项：对于肾小球滤过率＜30ml/min的患者需谨慎，应考虑调整预处理方案；考虑血管损伤的风险，如缺血或夹层。
特定疾病评估：伯明翰血管炎活动评分（活动性）和血管炎损伤指数（损伤）评估；血清学检查（抗中性粒细胞胞浆抗体，用于抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎）；肾脏受累患者的肾小球滤过率、尿蛋白肌酐比和尿沉渣；计算机断层扫描（如肺部肉芽肿）；大血管炎的正电子发射断层扫描、duplex超声或磁共振成像。
参考文献：Alexander T, Roldan E, Del Papa N, et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation for rheumatic diseases: best practice recommendations from the EBMT Practice Harmonization and Guidelines Committee. Bone Marrow Transplant. Published online August 20, 2025.
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来源：医脉通风湿汇一点号
