摘要：当我们谈论脂肪时，脑海中浮现的往往是臃肿的身材、挥之不去的“游泳圈”，以及与之捆绑的健康警报。在主流认知里，脂肪组织(Adipose tissue, AT) 似乎只是一个被动储存能量的“仓库”，一个惰性的、最好能避而远之的存在。然而，近几十年的研究早已颠覆了这
当我们谈论脂肪时，脑海中浮现的往往是臃肿的身材、挥之不去的“游泳圈”，以及与之捆绑的健康警报。在主流认知里，脂肪组织 (Adipose tissue, AT) 似乎只是一个被动储存能量的“仓库”，一个惰性的、最好能避而远之的存在。然而，近几十年的研究早已颠覆了这一陈旧观念。脂肪，远非一个简单的仓库，而是一个极其活跃的内分泌器官，一个错综复杂的代谢中枢，甚至是一个充满“硝烟”的免疫战场。
当身体进入肥胖状态时，脂肪组织会涌入大量的免疫细胞，尤其是巨噬细胞 (macrophages)，它们像一群“治安巡逻队”，但有时会“执法过度”，引发一场旷日持久的慢性炎症风暴，这正是连接肥胖与2型糖尿病、心血管疾病等代谢综合征的核心环节。然而，一个有趣的问题常常被忽略：在健康的、非肥胖的状态下，这些巨噬细胞在脂肪组织里究竟扮演着什么角色？它们仅仅是“潜伏”的哨兵，等待着肥胖信号的召唤吗？还是说，它们本就是这片“土地”的“原住民”，承担着我们尚未知晓的“市政管理”职能？
8月28日，《Science》的研究报道“Septal LYVE1+ macrophages control adipocyte stem cell adipogenic potential”，为我们揭开了一个隐藏在脂肪组织深处的惊人秘密。这项研究不仅发现了一群全新的、定位精准的巨噬细胞“指挥官”，还巧妙地揭示了它们如何通过“悄悄话”来支配脂肪干细胞的命运，从而精巧地调控着我们身体的能量储存与消耗的平衡。这不仅仅是对脂肪生物学的一次深刻洞见，更可能为未来对抗肥胖和代谢疾病的战役，提供了一张全新的“作战地图”。
长期以来，我们对巨噬细胞的理解，常常陷入一种过于简化的“非黑即白”的二元论：促炎的“M1型”和抗炎的“M2型”。然而，生命体的复杂性远超于此。就像一个庞大的城市里，居民的身份和职业千差万别，组织内的巨噬细胞也远非两个标签就能概括。近年来的研究提出了一个更为精细的概念：“亚组织微环境” (subtissular niches)，即在同一个器官内部，存在着多个结构和功能各异的“社区”，而居住在不同“社区”的巨噬细胞，其身份、来源和功能也大相径庭。
研究人员将目光投向了小鼠的白色脂肪组织 (White adipose tissue, WAT)，这里是能量储存的主要场所。他们设想，脂肪组织这个“城市”也可能被划分为不同的功能区。通过组织成像技术，他们确认了三个主要的解剖学隔间：包裹整个组织的“城墙”——荚膜 (capsule)，深入组织内部、如同“街道网络”般分割脂肪小叶的间隔 (septum)，以及填充着成熟脂肪细胞的“居民区”——实质 (parenchyma)。
那么，不同“社区”的巨噬细胞“管理员”是否有所不同呢？为了给这些细胞进行精准的“户口登记”，研究团队动用了一系列单细胞分析技术，包括单细胞RNA测序 (scRNA-seq)、飞行时间质谱流式细胞术 (CyTOF) 和高维流式技术 (InfinityFlow)。这些技术就像超高分辨率的“人口普查”工具，可以同时检测单个细胞成百上千个分子特征。结果令人振奋：他们清晰地划分出三群截然不同的脂肪组织巨噬细胞 (Adipose tissue macrophages, ATMs)，而且它们的“住址”与上述三个解剖学隔间精确对应。
间隔巨噬细胞 (septal ATMs, sATMs):它们是一群独特的“街道规划师”，其细胞表面带有CD209b和LYVE1两个关键的分子“门牌号”。它们选择性地居住在富含胶原蛋白和透明质酸的间隔区。
荚膜巨噬细胞 (capsular ATMs, cATMs):它们是“城墙守卫”，表达高水平的LYVE1，但不表达CD209b，主要集中在脂肪组织最外层的荚膜中。
实质巨噬细胞 (parenchymal ATMs, pATMs):它们是“社区民警”，散布在成熟的脂肪细胞之间，其最显著的特征是高水平表达一类被称为MHCII的分子，这类分子与免疫监视功能密切相关。
这一发现本身就极具价值，它告诉我们脂肪组织中的巨噬细胞并非铁板一块，而是有着明确的“社区分工”。但这立刻引出了一个更深层次的问题：这些不同“社区”的“管理员”是从哪里来的？是终身制的“原住民”，还是不断轮换的“外来务工者”？为了探究它们的“身世”，研究人员利用一种名为 Ms4a3Cre-Rosa26tdTomato的基因工程小鼠。在这种小鼠体内，所有从骨髓新生的单核细胞都会被永久地标记上红色荧光。结果发现，大约50%的cATMs和pATMs都被标记上了红色，表明它们持续地由血液中的单核细胞补充而来。然而，最令人惊讶的是，sATMs这群“街道规划师”几乎“不为所动”，始终保持着“原住民”的本色。经典的“并体共生” (parabiosis) 实验再次印证了sATMs的“血统纯正”。
这些证据共同描绘了一幅清晰的图景：sATMs是一群长寿的、主要在胚胎时期就已经定居于此的“原住民”巨噬细胞，而cATMs和pATMs则是一个动态的群体，不断地被来自骨髓的“新移民”所更新。这种起源和“任期”上的巨大差异，强烈暗示着它们在功能上必然承担着截然不同的使命。
在城市规划中，街道和交通网络不仅是分隔区域的界线，更是连接不同功能区、促进信息和资源流动的命脉。研究人员对sATMs所居住的“间隔区”产生了浓厚的兴趣。这个富含细胞外基质的结构，真的仅仅是“砖墙”和“水泥”吗？答案是否定的。因为在这个“街道网络”中，还居住着另一群至关重要的细胞——脂肪干细胞 (Adipocyte stem cells, ASCs)。它们是脂肪组织的“后备军”和“建筑工”，当身体需要储存更多能量时，这些干细胞就会增殖和分化，变成新的、能够储存脂质的成熟脂肪细胞。这个过程被称为脂肪生成 (adipogenesis)。
通过高分辨率的免疫荧光成像，研究人员在小鼠的脂肪组织切片中看到了令人惊叹的一幕。那些绿色的sATMs和红色的早期脂肪干细胞（由一个名为CD26的分子标记，因此称为 ASCSCD26+）紧密地依偎在一起，共同定居在蓝色的间隔区域。它们之间的距离非常之近，常常是“脸贴脸”的亲密接触。这种空间上的“零距离”接触，几乎不可能是偶然。它强烈地暗示着，这两群细胞之间正在进行着某种直接的“对话”。sATMs这位经验丰富的“街道规划师”，是否正在向身边的“年轻建筑工”ASCSCD26+传达着某些指令，从而决定着整个脂肪组织“城市”的扩建蓝图？如果这种“对话”真的存在，那么“对话”的内容是什么？是指挥ASCs“开工”，建造更多的储能“仓库”（白色脂肪细胞）？还是鼓励它们转型，成为能够燃烧能量产热的“发电厂”（米色或棕色脂肪细胞）？这个问题的答案，将直接关系到我们对肥胖发生机制的理解。为了窃听这场发生在脂肪间隔区的“秘密对话”，研究人员决定采取一个大胆的行动：直接移除其中一个“对话者”。
要精准地移除特定类型的细胞，而不伤及无辜，需要一把“分子手术刀”。研究人员构建了一种 Cd209b-DTR小鼠模型。在这种小鼠中，所有表达CD209b分子的sATMs细胞表面，都会额外多出一个“白喉毒素受体” (DTR)。通过给这种小鼠注射微量的白喉毒素，研究人员就能像外科手术一样，精确地“切除”体内的sATMs。当这把“手术刀”挥下后，奇妙的事情发生了。
在正常饮食的条件下，移除了sATMs的小鼠，其身体的核心温度竟然开始上升，并且这种状态可以持续将近一个月。这表明小鼠体内的“产热机器”被悄然开启了。而当这些小鼠面临真正的代谢挑战——高脂饮食 (High-fat diet, HFD)时，戏剧性的一幕上演了。在连续8周的高脂饮食“轰炸”下，正常小鼠变得肥胖，而那些被移除了sATMs的小鼠，仿佛穿上了一件“代谢金钟罩”。它们的体重增长得到了显著的抑制，并且始终保持着更健康的体脂率。更重要的是，它们的血糖控制能力和胰岛素敏感性都远优于对照组小鼠，肝脏中的脂肪堆积现象也大为减轻。值得注意的是，这一切神奇效果的发生，并不是因为它们吃得更少。
唯一的解释是，它们的能量消耗被极大地提升了。这一过程，被称为白色脂肪的“米色化” (WAT beiging)。数据清晰地表明，sATMs在正常情况下，其核心功能之一，就是抑制白色脂肪的米色化。它们就像一个“刹车片”，时刻限制着身体的“燃脂”潜能。一旦这个“刹车片”被移除，能量消耗的引擎就会立刻启动。
所有的证据都指向一个颠覆性的结论：间隔巨噬细胞 (sATMs) 并非脂肪生成的促进者，而是一个关键的“抑制阀门”。它通过某种方式限制了脂肪干细胞向产热的米色脂肪细胞分化，从而确保能量以白色脂肪的形式被高效储存起来。移除它们，就等于打开了这个阀门，释放了身体对抗肥胖的巨大潜力。
现在，最核心的谜题浮出水面：sATMs究竟是通过什么“密语”来向ASCs发号施令的？为了破译这段“密语”，研究人员采用了一种名为 NicheNet的先进计算生物学方法。通过对高脂饮食后小鼠的sATMs和ASCSCD26+进行基因测序分析，一个“头号嫌疑人”脱颖而出。在所有预测的信号中，转化生长因子-β1 (Transforming growth factor-β1, TGFβ1)的得分始终名列前茅。
模型预测TGFβ1是sATMs发出的关键信号，而ASCSCD26+则负责接收这个信号。实验证据也完美地验证了这个预测：sATMs确实是脂肪组织中TGFβ1的一个主要来源，而ASCSCD26+细胞表面的TGFβ受体也异常丰富。但要真正锁定“罪魁祸首”，还需要最直接的证据。为此，研究人员构建了 Lyve1CreERT2-Tgfblflox/flox和Timd4Cre-Tgfblflox/flox两种新的小鼠模型，在其中特异性地“掐断”了sATMs产生TGFβ1的“信号线”。
实验结果显示，当这些巨噬细胞无法再产生TGFβ1后，即便sATMs细胞本身仍然存在，小鼠也表现出了与直接移除sATMs几乎一模一样的表型：在高脂饮食下，它们同样获得了对抗体重增加、改善葡萄糖代谢和胰岛素敏感性的“免疫力”。决定性的体外实验为整个证据链画上了句号。
至此，谜底完全揭晓。sATMs通过其分泌的TGFβ1信号，直接作用于邻近的ASCSCD26+，抑制了它们的产热潜能，并引导它们走向储存能量的白色脂肪细胞的命运。这就是发生在脂肪间隔区的“秘密对话”的全部内容，一个看似简单却影响深远的调控轴心。
任何在小鼠身上的重大发现，如果不能与人类产生关联，其临床转化的意义都会大打折扣。那么，在人类的脂肪组织中，是否存在着同样的“指挥官”和同样的调控机制呢？研究团队分析了来自肥胖症患者的皮下和内脏脂肪组织样本。通过对超过2万个细胞进行深入分析，他们激动地发现，人类脂肪组织中同样存在一群与小鼠sATMs高度相似的巨噬细胞，它们也表达LYVE1和CD206。更关键的是，利用多重成像技术 (CODEX)，他们再次看到了熟悉的场景：这些人类的“间隔样”巨噬细胞 (hsATMs)，同样高水平地表达着TGFβ1，并且，它们也同样“定居”在间隔区域，与人类的早期脂肪干细胞 (hASCSCD26+) 形成紧密的邻里关系。
这一发现意义非凡。它表明，sATM-TGFβ1-ASC轴心并非小鼠所特有，而是一个在进化上相当保守的、控制脂肪组织可塑性的基本生物学机制。这也意味着，针对这一轴心开发的干预策略，将极有可能在人体内奏效。
这项研究照亮了脂肪组织内部一个前所未见的、精细而有序的调控世界。脂肪组织的间隔区域远非一个被动的结构支架，而是一个至关重要的“免疫代谢微环境” (immunometabolic niche)。在这个微环境中，胚胎来源的长寿“原住民”sATMs，扮演着“社区管理员”和“命运指挥官”的角色。
它们通过释放TGFβ1这一关键信号，为年轻的脂肪干细胞设定了默认的职业路径——成为“仓库管理员”（白色脂肪细胞），同时严格限制它们转职为“能源消耗者”（米色脂肪细胞）。从进化的角度看，这种机制或许是应对饥荒的生存智慧，因为它能最大限度地保证能量的有效储存。但在今天这个营养过剩的时代，这个曾经的“节俭”基因，却可能成为了肥胖和代谢疾病的推手。
这项研究的深远意义在于，它为我们提供了一个极具吸引力的潜在治疗靶点。传统的减肥和代谢疾病疗法，往往着眼于全身性的干预，而sATM-TGFβ1-ASC轴心的发现，则提出了一种全新的、更为精准的策略：我们是否可以通过靶向药物，暂时性地、局部地抑制脂肪间隔区内TGFβ1的信号，从而“解锁”白色脂肪的米色化潜能，让身体自身的“燃脂机器”运转起来？
这种方法巧妙之处在于，它并非试图用暴力手段消灭脂肪，也不是引入外源性的燃烧因子，而是通过调节局部微环境，引导干细胞的命运，从而“劝说”脂肪组织从“储存模式”切换到“消耗模式”。更重要的是，这种干预有望在不引发全身性、破坏性炎症的前提下，实现代谢状态的改善。当然，从基础研究到临床应用，还有很长的路要走。但毫无疑问，这篇《科学》论文为我们打开了一扇全新的大门。门后，是一个关于脂肪、免疫与代谢相互交织的、更加深邃而迷人的世界。未来的某一天，我们或许真的能够通过精准地“贿赂”这些深藏在脂肪深处的“指挥官”，来重塑我们的代谢健康，赢得与肥胖这场旷日持久的战争。
参考文献
Yu X, Hu Y, Lim HY, Li Z, Jaitin DA, Yang K, Kong WT, Xu J, Bejarano DA, Bied M, Orliaguet L, Rengasamy G, Chow Z, Lee CZW, Lum J, Tian J, Zhang XM, Liu H, Tan SW, Chen J, See P, Loh YH, Malleret B, Baig S, Yassin MSM, Toh SES, Malissen B, Fu X, Kabashima K, Ng LG, Blériot C, Liu Z, Sheng L, Zheng DN, Qu J, Venteclef N, Su B, Amit I, Schlitzer A, Angeli V, Ginhoux F, Chakarov S. Septal LYVE1+ macrophages control adipocyte stem cell adipogenic potential. Science. 2025 Aug 28;389(6763):eadg1128. doi: 10.1126/science.adg1128. Epub 2025 Aug 28. PMID: 40875853.
声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！
来源：生物探索一点号1
