摘要：在近期于意大利米兰举行的第30届欧洲血液协会（EHA）年会上，全球血液学专家齐聚一堂，分享前沿研究与临床突破。大会将备受瞩目的“EHA研究卓越奖”（EHA Research Excellence Award）授予给来自西班牙萨拉曼卡大学（University
编者按：在近期于意大利米兰举行的第30届欧洲血液协会（EHA）年会上，全球血液学专家齐聚一堂，分享前沿研究与临床突破。大会将备受瞩目的“EHA研究卓越奖”（EHA Research Excellence Award）授予给来自西班牙萨拉曼卡大学（University of Salamanca）及癌症研究中心（CIC）的Alberto Orfao教授，以表彰其在过去30余年间，特别是在流式细胞术、白血病及其他血液肿瘤早期诊断领域的开创性贡献。在获奖演讲中，Orfao教授以罕见病“肥大细胞增多症”为例，深入剖析了微小肿瘤克隆的临床意义、其与免疫系统的复杂互动，并展示了颠覆性的早期诊断技术，为血液学与其他学科的交叉研究提供了宝贵思路。
作为一名拥有超过30年研究生涯的学者，Alberto Orfao教授在演讲伊始便表达了深深的谢意。他将这份荣誉归功于合作过的数百位杰出研究者与临床医生，以及团队中近150名成员的共同努力。“我今天能站在这里，是基于我们合作撰写的800多篇论文和70多项专利的成果，这些成果转化为了世界各地正在使用的诊断工具。”Orfao教授表示，“这个奖项是对我们所有团队成员、导师、55名博士生以及所有支持日常工作的技术人员的认可。”
肥大细胞增多症：一个独特的疾病研究模型
Orfao教授将演讲聚焦于一个常被忽视的罕见病——肥大细胞增多症（mastocytosis）。他指出，这是一个理想的研究模型，因为它具有几个鲜明的特点：
高度关联的基因突变： 超过90%的患者都携带完全相同的KIT基因突变，这为疾病研究提供了明确的分子靶点。清晰的细胞起源： 该疾病被证实是一种干细胞疾病。由于肥大细胞在整个成熟过程中都持续表达KIT蛋白，因此它们成为了受突变影响最主要的细胞群体。可早期诊断的临床表现： KIT突变导致肥大细胞异常增殖、活化和积聚。这会迅速在临床上转化为可被早期发现的皮肤损伤，或因肥大细胞活化引发的严重过敏反应（如过敏性休克），为在疾病初期进行干预提供了可能。正是基于对该疾病的深入探索，Orfao教授与同事们自1993年起在西班牙推动肥大细胞增多症的研究。他们建立的西班牙肥大细胞增多症网络（REMA）从最初仅有18名患者，发展到如今在国家参考中心随访超过3000名患者，为系统性研究奠定了坚实的基础。
从基因突变到临床异质性：解码疾病进展的关键
Orfao教授接着指出，尽管KIT突变是核心驱动因素，但它本身并不能完全解释患者间巨大的临床差异——从惰性皮肤病变到侵袭性恶性肿瘤。他的团队通过多年研究，揭示了决定疾病行为的多个关键层面：
多谱系受累（Multilineage Involvement）： 研究证实，在所有晚期病例中，KIT突变不仅存在于肥大细胞，还广泛存在于其他髓系和淋巴系细胞中。这种多谱系受累模式是疾病进展至更晚期形式的高风险信号。如今，通过检测KIT突变的变异等位基因频率（VAF），可以更精确地量化这一风险。额外基因突变（Additional Gene Mutations）： 晚期疾病患者除了KIT突变外，体内还常常携带其他与血液肿瘤相关的基因突变。这些额外突变的存在，预示着更差的预后。细胞表型与行为差异（Phenotypic and Behavioral Differences）： 早期与晚期疾病中的肥大细胞在表型和基因表达上截然不同。早期阶段的细胞更像成熟、活化的免疫细胞；而晚期阶段的细胞则呈现不成熟的特征，这使得它们更容易进入外周血，从而加速疾病的播散。因此，在外周血中检测到循环肥大细胞，是识别具有高进展风险患者的关键指标。超越肿瘤细胞：免疫系统在疾病中的核心作用
Orfao教授的演讲进入了最核心的部分，他分享了其团队近年来最具突破性的发现：重新定义肥大细胞在疾病中的角色。传统观点认为，突变的肥大细胞是产生各种症状的“工厂”，但现有靶向KIT突变的抑制剂疗法却遇到了瓶颈：尽管能有效清除肥大细胞，但患者的症状仅能缓解约10-25%。
“这促使我们思考，肥大细胞作为免疫系统的一部分，它是否不仅仅是直接引发症状，更在调控整个免疫环境？”Orfao教授解释道。
基于这一假设，他的团队通过对患者免疫系统的深入分析，得出了颠覆性的结论：
持续的先天免疫激活： 与健康对照组相比，患者体内的单核细胞、树突状细胞等先天免疫细胞处于完全激活状态，并自发产生大量细胞因子，形成一种“慢性炎症风暴”。适应性免疫的重塑： 在疾病早期，患者的T细胞和B细胞区室发生了剧烈变化。尽管T/B细胞的产量增加，但效应细胞却从血液中“消失”，这表明免疫反应的主战场可能已从循环系统转移到了胃肠道等“屏障组织”。向II型免疫应答漂移： 这种免疫重塑与临床表现高度相关，患者体内表现出典型的II型（过敏型）免疫应答特征，如IgE水平升高而IgG水平下降。这一系列发现共同指向一个新模型：突变的肥大细胞可能首先破坏了肠道等屏障的完整性，导致大量新抗原进入体内；同时，受突变影响的免疫细胞（如2型和3型先天淋巴细胞）引导机体产生以IgE为主的异常免疫应答，从而引发了复杂的临床症状。这一发现不仅解释了靶向治疗效果有限的原因，更开辟了针对IgE信号通路等免疫靶点的新治疗途径。
诊断前沿：高敏技术将过敏性休克与微小克隆联系起来
在演讲的最后，Orfao教授将视野拓展至疾病的最早期阶段——原发性肥大细胞活化综合征（MCAS），这类患者常表现为不明原因的严重过敏性休克。传统检测方法在这些患者中仅能发现约5%的KIT突变阳性率，使得诊断和病因探究极为困难。
在此，Orfao教授介绍了一项重大的技术突破：
“这一发现提出了一个根本性的问题：KIT突变是否是许多不明原因过敏性休克的分子基础？”Orfao教授强调，“它同时向我们展示，不要忽视那些微小的造血细胞克隆。即使它们在血液学中看似无足轻重，却可能对其他专科领域（如变态反应科）至关重要。”他将此与意义未明的克隆性造血（CHIP）?与心血管疾病的关联类比，指出这可能是一个重要的公共卫生问题。
演讲最后，Orfao教授再次感谢了包括欧洲流式联盟（EuroFlow）、欧洲肥大细胞增多症能力网络（ECNM）在内的所有合作组织和患者。他的研究不仅为罕见病带来了全新的认知和治疗方向，更重要的是，为全球医学界提供了一个宝贵的范例：深入探索微小肿瘤克隆与宿主免疫系统的相互作用，有望揭开更多复杂疾病的谜底，并推动精准诊断与治疗进入一个新纪元。这项源自欧洲的研究，为解决全球性的医学难题贡献了卓越的智慧与方案。
来源：肿瘤瞭望
