Cell Stem Cell | 黄兆麟团队利用肠神经元-胃肿瘤类器官模型揭示胃癌的代谢靶点

摘要：胃癌是全球最致命的癌症之一，影响数百万人，常在晚期才被诊断，存活率低。除了癌细胞本身，肿瘤还与周围组织互动，包括控制消化的神经。近期研究显示，这些肠神经元——肠道的大脑——可促进癌细胞生长。这一现象为癌症神经元浸润（Perineural invasion

胃癌是全球最致命的癌症之一，影响数百万人，常在晚期才被诊断，存活率低。除了癌细胞本身，肿瘤还与周围组织互动，包括控制消化的神经。近期研究显示，这些肠神经元——肠道的大脑——可促进癌细胞生长。这一现象为癌症神经元浸润（Perineural invasion）。医学界对神经细胞与胃癌细胞之间的具体调控机制，尤其是在代谢层面的影响，仍然了解尚浅。随着生物医学科技日新月异，基因编辑技术配以适合的癌症研究模型有望为癌症治疗带来新方向。

2025年9月2日，来自香港大学李嘉诚医学院（港大医学院）的黄兆麟教授团队在Cell Stem Cell上发表了题为A combined enteric neuron-gastric tumor organoid reveals metabolic vulnerabilities in gastric cancer（结合肠神经元-胃肿瘤类器官模型揭示胃癌的代谢靶点）的论文。在这项研究中，作者发现胃癌细胞与其周围的肠神经元之间存在动态互动，这一互动显著改变了胃癌细胞的代谢模式，并可能成为未来治疗的新靶点。

作者开发了模拟这些互动的神经元-胃癌类器官共同培养模型，并利用CRISPR-Cas9基因编辑平台，对约2万个基因进行了高通量基因筛选，从而锁定了两个关键的脂质代谢相关因子：ACACA和LSS。这两种因子对癌细胞的生存至关重要。作者在小鼠实验模型中发现使用抑制剂阻断这些因子可减缓肿瘤生长，显示潜在新药的发展前景。关键的是，当肠神经元跟是次研究采用的胃癌类器官共同培养时，胃癌细胞中的ACACA水平增加，而这一变化使得LSS抑制剂更有效杀死癌细胞。这说明了神经元的存在不仅促进癌细胞对脂质的依赖，还通过重塑其代谢途径，改变了它们对特定靶向药物的反应。

此外，研究还深入探讨了这一发现的临床潜力。研究显示肠神经元令胃癌细胞对脂质的需求增加，从而令癌细胞更容易受制于脂质抑制剂。这结果突显出脂质代谢抑制剂作为胃癌药物的潜在目标，尤其在癌细胞入侵肠神经元时更有效。透过识别ACACA作为潜在生物标记 (biomarker)，患者可以更有效地配对适合的疗法，提升治疗成功率。此方法或有望扩展至其他涉及神经元浸润的癌症，为肿瘤微环境提供更深入的见解。

总结来说，这项研究通过建立精确的类器官模型与高通量筛选相结合，系统性地阐明了肠神经元通过调控脂质代谢（特别是ACACA和LSS）来促进胃癌生长和影响药物效用的机制。该研究不仅揭示了胃癌微环境中的一个核心调控网络，还提出ACACA作为一个潜在生物标记的可能性，用以预测患者对LSS抑制剂的反应。这一发现为个性化治疗的开发指明了方向，也为将这一研究模型应用于其他神经-癌症互动相关的肿瘤类型提供了广阔前景。