摘要：精准医学与蛋白组学关注国内外蛋白组学、蛋白修饰组学应用领域的科研进展，普及蛋白组学在生命科学及基础医学研究中的应用，一起交流学习。如有侵权请联系后台删除

精准医学与蛋白组学关注国内外蛋白组学、蛋白修饰组学应用领域的科研进展，普及蛋白组学在生命科学及基础医学研究中的应用，一起交流学习。如有侵权请联系后台删除

糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，长期高血糖状态可导致多种代谢紊乱，进而引发多种并发症，涉及全身多个系统和器官。糖尿病心肌病（Diabetic Cardiomyopathy）是糖尿病的重要并发症之一，已成为糖尿病患者死亡的重要风险因素。

心肌细胞代谢紊乱和结构异常是糖尿病心肌损伤的两大典型病理特征，但心肌细胞代谢紊乱如何导致物理结构异常、代谢与结构相互偶联并协同促进糖尿病心脏功能障碍的机制尚未阐明。

近日，中山大学医学院蔡卫斌教授团队和谭静教授团队在心血管领域顶刊Circulation Research上发表了题为“Metabolic Coordination Structures Contribute to Diabetic Myocardial Dysfunction”的最新科研成果。首次提出“代谢-结构偶联”是糖尿病心肌病的重要发病机制，并鉴定到糖尿病状态下ACBP可作为同时改善心肌代谢和结构异常的双效靶点。

该研究利用2型糖尿病小鼠模型，结合蛋白质组学分析，揭示了脂质代谢的关键调控酶酰基辅酶 A 结合蛋白（ACBP）通过与肌节收缩相关蛋白MyBPC3的相互作用，影响心肌细胞的收缩功能。靶向干预ACBP可同步实现心肌代谢重塑（恢复底物代谢灵活性）和结构修复（解除ACBP-MyBPC3病理互作），有望成为改善糖尿病心肌病的潜在治疗靶点。景杰生物为该研究提供了蛋白质组学技术支持。

1、糖尿病导致心脏代谢和结构稳态失调

研究首先发现在糖尿病小鼠模型中，心脏功能随着疾病进展而逐渐下降。糖尿病导致小鼠心脏中代谢紊乱，葡萄糖摄取减少，而脂肪酸摄取能力增强，心肌内甘油三酯和游离脂肪酸水平显著升高。同时，心脏结构发生重塑，表现为心肌细胞横截面积增大，心肌纤维化程度增加，线粒体形态受损等。表明心肌细胞的代谢和结构之间可能存在相关性。

2、ACBP通过代谢和结构耦合影响心脏功能

既往研究中，代谢和结构耦合在DCM中的作用机制鲜有涉及。为此，该研究通过分析已发表的4个2型糖尿病心肌转录组公共数据集，发现重要脂代谢基因——酰基辅酶A结合蛋白（ACBP）在糖尿病心肌中富集和上调，并在糖尿病小鼠和糖尿病患者心肌组织中进行了验证。

研究团队进一步构建了心肌细胞特异性敲除ACBP小鼠，结合同位素标记的代谢流示踪分析，结果表明，Acbp敲除可减轻糖尿病诱导的心脏重塑和功能障碍。表现为心脏大小和纤维化程度降低，心肌细胞收缩力增强，及脂肪酸摄取降低，葡萄糖利用增强。相反，Acbp过表达则加重心脏损伤。

3、ACBP-MyBPC3相互作用抑制肌节收缩

为了进一步探究心脏代谢和结构耦联的分子基础，研究利用随后研究证实ACBP可与MyBPC3直接结合。高分辨率透射电镜三维重构显示，ACBP-MyBPC3相互作用阻碍了横桥结构的形成，导致粗/细肌丝交联结构减少，抑制心肌收缩。心脏特异性Acbp敲除小鼠中MyBPC3与ACTC1的相互作用增强，表明ACBP通过与MyBPC3结合影响心肌细胞的收缩功能。

4、Pparγ转录上调糖尿病心脏中Acbp的表达

ACBP的上调促进了糖尿病心脏功能障碍，但目前缺乏针对ACBP的小分子抑制剂。为此研究团队进一步探究ACBP上调的调节因子，以寻求与这一靶点相关的临床应用。

通过分析db/db小鼠和对照db/m小鼠的心肌组织的蛋白质组学数据，研究发现糖尿病心肌病中PPAR信号通路显著富集。体外实验证实，Pparγ通过结合到Acbp启动子区域，调控其转录活性，增加Acbp表达。糖尿病心肌中PPARγ表达上调并与ACBP表达呈正相关。PPARγ-ACBP轴是糖尿病心肌代谢-结构偶联的关键调控通路。

综上所述，本研究首次提出“代谢-结构偶联”是糖尿病心肌病的重要发病机制，糖尿病状态下ACBP可作为同时改善心肌代谢和结构异常的双效靶点，靶向干预ACBP可同步实现心肌代谢重塑（恢复底物代谢灵活性）和结构修复（解除ACBP-MyBPC3病理互作），有望成为改善DCM的潜在治疗靶点。

糖尿病的代谢紊乱可导致多种并发症，涉及全身多个系统和器官。如糖尿病心肌病、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、乳酸性酸中毒等。研究首次提出“代谢-结构偶联”是糖尿病心肌病的重要发病机制，为后续研究提供了范例。从代谢调控角度，系统解析代谢-结构病理性联接的作用模式分子机制，有望为疾病精准治疗提供新策略和干预新靶点。

此外，糖尿病心肌病的代谢紊乱是多方面的，涉及糖代谢、脂质代谢、蛋白质代谢、能量代谢等多个方面。研究从脂质代谢角度着手揭示了PPARγ-ACBP轴的调控机制。启发我们进一步围绕细胞代谢，尤其是与核心代谢密切相关的酰化修饰，在代谢性疾病及病理学领域研究的重要价值。

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来源：景杰生物