摘要：肌萎缩侧索硬化症是一种致命的神经退行性疾病，其特征是脑干和脊髓中上下运动神经元逐渐退化，导致肌肉无力、瘫痪和呼吸衰竭。尽管已确定了许多与肌萎缩侧索硬化症风险和发病机制相关的基因，但基于家族研究的遗传力估计值 (40% 至 60%)与从遗传数据 (5% 至 10

肌萎缩侧索硬化症是一种致命的神经退行性疾病，其特征是脑干和脊髓中上下运动神经元逐渐退化，导致肌肉无力、瘫痪和呼吸衰竭。尽管已确定了许多与肌萎缩侧索硬化症风险和发病机制相关的基因，但基于家族研究的遗传力估计值 (40% 至 60%)与从遗传数据 (5% 至 10%)（例如通过全基因组关联研究获得的数据）得出的遗传力估计值之间存在差异。这种差异被称为“遗传性缺失”，引发了持续的争论，可能源于肌萎缩侧索硬化症复杂的遗传结构、当前遗传学研究的局限性、未识别的遗传和表观遗传因素、环境影响、随机机会以及家庭和双胞胎研究遗传性估计中的潜在偏差。目前，154 个基因与肌萎缩侧索硬化症有关，表现出因果关系或较弱的关联，其中 681 个变异被归类为致病、可能致病或致病性不确定。单核苷酸多态性是最常见的致病变异类型。

来自意大利国家研究委员会Cavallaro Sebastiano团队认为，基于单核苷酸多态性的标准全基因组关联研究方法不足以捕获导致肌萎缩侧索硬化症的全部遗传变异。虽然基于阵列的比较基因组杂交仍然有用，但下一代测序有望超越它，从而能够同时分析拷贝数变异和单核苷酸变异并简化诊断过程。肌萎缩侧索硬化症相关基因的靶向下一代测序现在已广泛用于临床诊断以识别单核苷酸变异和小插入缺失。然而，从相同的测序数据中检测拷贝数变异仍然是一个挑战，因为不同的算法会产生不同的结果。几种工具利用捕获区域的读取计数数据来推断拷贝数变异，最常用的算法依赖于循环二元分割和隐马尔可夫模型。这些方法依赖于断点检测和平滑技术，但估计特定基因的覆盖深度仍然很困难。统计偏差经常导致较高的错误发现率。随着这些算法标准化的提高，指南应更新以纳入拷贝数变异检测。将详细的拷贝数变异数据整合到系统生物学框架内对于更好地理解它们在肌萎缩侧索硬化症发病机制中的作用至关重要，最终有助于患者咨询和临床管理。

文章在《中国神经再生研究（英文）》杂志发表。

文章来源： Guarnaccia M, La Cognata V, Gentile G, Morello G, Cavallaro S (2026) Unraveling the missing heritability of amyotrophic lateral sclerosis: Should we focus more on copy number variations? Neural Regen Res 21(5): 1997-1998. doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-24-01604

来源：中国神经再生研究杂志