gp96 有多牛？抗癌、调免疫，一把钥匙开两大顽疾锁

摘要：当一位肺癌脑转移患者在未接受手术、化疗的情况下，仅通过一种蛋白质制剂治疗数月后，肺部病灶缩小、脑内转移瘤明显消退；当一位被白癜风困扰 6 年的患者，在几次注射后白斑逐渐消退 —— 这些看似神奇的疗效，都指向同一个核心分子：热休克蛋白 gp96。这个被称为 “细

当一位肺癌脑转移患者在未接受手术、化疗的情况下，仅通过一种蛋白质制剂治疗数月后，肺部病灶缩小、脑内转移瘤明显消退；当一位被白癜风困扰 6 年的患者，在几次注射后白斑逐渐消退 —— 这些看似神奇的疗效，都指向同一个核心分子：热休克蛋白 gp96。这个被称为 “细胞守护神” 的蛋白质，既能唤醒免疫系统对肿瘤的 “精准打击”，又能平息自身免疫病中 “失控的免疫风暴”，正成为免疫治疗领域的新焦点。

免疫系统的 “智能调节器”热休克蛋白并非只在高温应激时才出现，而是细胞内与生俱来的 “蛋白质管家”。它们的核心任务是帮助其他蛋白质正确折叠、修复损伤，就像工厂里的 “质检员”，确保细胞功能正常运转。在众多热休克蛋白中，gp96（又称 GRP94）因主要存在于细胞的内质网中，且在进化中高度保守（人与小鼠的基因相似度高达 95%），逐渐成为免疫研究的 “宠儿”。gp96 的神奇之处在于它的双向免疫调节能力，堪称免疫系统的 “智能开关”：“激活模式”（低剂量时）：gp96 能像 “快递员” 一样，结合肿瘤或病毒的特异性抗原多肽，通过抗原呈递细胞（DC 细胞）表面的 CD91 受体进入细胞，再将抗原 “展示” 给 T 细胞。得到 “指令” 的 T 细胞会迅速增殖，精准识别并攻击癌细胞或病毒感染的细胞。这种特性让 gp96 成为天然的肿瘤疫苗 “增效剂”。“抑制模式”（高剂量时）：当免疫系统 “敌我不分”，过度攻击自身组织（如红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫病）时，高剂量的 gp96 会激活调节性 T 细胞（Treg）—— 免疫系统的 “刹车系统”。Treg 细胞会抑制过度活跃的效应 T 细胞，让免疫反应恢复平衡，避免自身组织受损。早年间，科研团队就在国际顶级期刊《Lancet》上证实，gp96 能结合乙肝病毒的核心抗原肽，为其在抗病毒、抗肿瘤领域的应用打开了大门。而美国 FDA 也已将基于 gp96 的疗法（商品名 Oncophage）指定为治疗黑色素瘤、肾癌、脑胶质瘤的孤儿药，进一步印证了它的临床价值。

打破来源瓶颈的 “天然馈赠”尽管 gp96 的免疫潜力早已被证实，但传统获取方式的瓶颈却让它难以普及。此前临床使用的 gp96 多从患者手术切除的肿瘤中提取，不仅产量极低（一份肿瘤组织仅能提取微量 gp96），无法实现标准化生产，还受限于患者是否有可切除的肿瘤 —— 这让很多晚期或无手术机会的患者望而却步。科研团队的突破性发现，在于挖掘了胎盘的独特价值。胎盘作为连接母体与胎儿的 “营养中转站”，天然高表达 gp96，更重要的是，它还富含 HER2、uPAR 等 52 种癌胚抗原和肿瘤干细胞抗原 —— 这些正是免疫系统识别肿瘤的 “靶点库”。更关键的是，新生儿出生后，胎盘通常作为医疗垃圾处理，来源充足且伦理合规（需签署捐赠知情同意书），完美解决了传统来源的痛点。与传统肿瘤来源的 gp96 相比，胎盘 gp96 的优势一目了然：广谱性：无需针对患者个体肿瘤定制，天然携带的多种抗原能覆盖常见癌症类型，可实现 “通用型” 免疫治疗；可量产：单份胎盘即可提取足量 gp96，通过 GMP 标准车间纯化后，纯度可达 90% 以上，满足规模化生产需求；高安全性：经第三方权威机构检测，胎盘 gp96 制剂的内毒素、细菌、真菌及 HIV、HBV 等传染病标志物均符合医疗标准，动物实验中未出现明显不良反应，仅有少数个体出现轻微疲劳、低热，且可自行缓解。

从实验室到临床的 “实战验证”胎盘 gp96 对抗肿瘤的能力，已经在大量动物实验和初步临床观察中得到了 “双重认证”。在动物实验阶段，科研团队构建了多种常见肿瘤模型，结果令人振奋：肝癌模型：用胎盘 gp96 免疫小鼠后再接种肝癌细胞，小鼠的肿瘤体积比对照组缩小 60% 以上；对化学诱导的肝癌模型，免疫组小鼠的肿瘤发生率降低 50%，生存期延长 40%；肺癌模型：将胎盘 gp96 与 DC 细胞联合制成疫苗，对肺癌的预防和治疗有效率均超过 50%。体外实验显示，这种疫苗激活的 T 细胞对肝癌、肺癌、胰腺癌细胞的杀伤率可达 30%-50%；乳腺癌模型：对诱导性乳腺肿瘤，胎盘 gp96 免疫组的肿瘤出现时间推迟 8-10 周，体积缩小 70%，且未出现明显副作用。更令人期待的是初步临床观察结果：已有近 400 人接受胎盘 gp96 制剂干预，包括健康人群、乳腺癌、肝癌、非小细胞肺癌患者等，其中 95% 的人在治疗后，肿瘤特异性 T 细胞数量增加了 2-8 倍，免疫杀伤能力显著提升；47 岁的肺腺癌患者高某，确诊时已出现纵隔淋巴结及脑转移，因身体原因无法接受手术和化疗。接受胎盘 gp96 制剂治疗 10 次后，复查显示右肺门病灶范围缩小、密度降低，纵隔淋巴结明显缩小；继续治疗 3 个月后，脑内转移瘤体积减半，随访 1 年病情始终稳定；70 岁的食道癌患者刘某，确诊时已发生肺转移，伴有严重胸痛、反酸症状。接受治疗 3 次后，胸痛明显缓解、食欲改善；6 个月后复查，肺部转移灶显著缩小，生活质量大幅提升。目前，针对胎盘 gp96 活化 DC/T 细胞治疗胰腺癌、肝癌、肺癌的临床观察正在推进，初步结果显示安全性良好，未出现传统化疗常见的脱发、呕吐、骨髓抑制等严重副作用。

给 “失控的免疫” 踩刹车自身免疫病的核心难题，是免疫系统 “误判敌友”，持续攻击自身组织器官。而高剂量 gp96 激活的 Treg 细胞，恰好能解决这一 “混乱”。在机制研究中，科研人员发现：当给小鼠注射高剂量 gp96（100 微克 / 鼠）后，其体内的 Treg 细胞数量增加了 26.7%，且功能显著增强。这些 Treg 细胞会通过特定信号通路，抑制过度活跃的效应 T 细胞，让免疫反应回归平衡。动物模型的验证结果同样亮眼：类风湿关节炎模型：对照组小鼠的发病率高达 80%，而 gp96 治疗组仅 10%，症状评分与常用激素药物相当，且无激素的副作用；红斑狼疮模型：gp96 治疗使模型小鼠的抗 dsDNA 抗体水平降低 60%（该抗体是红斑狼疮的关键致病因子），尿蛋白水平下降 50%，100% 的小鼠未出现皮炎、肾损伤等典型症状；1 型糖尿病模型：经 gp96 免疫的小鼠，血糖始终稳定在正常范围，糖尿病发生率降低 70%，胰岛功能得到有效保护。临床案例更是让患者看到了新希望：52 岁的王某患白癜风 6 年，白斑遍布前胸、颈部及下颌，尝试过多种治疗均无效，一度陷入抑郁。接受胎盘 gp96 制剂治疗 4 次后，下颌白斑肉眼可见消退；持续治疗 3 个月后，前胸、颈部白斑面积缩小 50% 以上，颜色逐渐接近正常肤色，随访 2 年未复发；

系统性红斑狼疮患者冷某，治疗前血小板仅 38×10⁹/L（正常范围 100-300×10⁹/L），抗核抗体 320:1（正常 64 岁的肖某患红皮病 2 年，全身皮肤弥漫性潮红、颈部皲裂脱屑，当地治疗效果不佳。接受 3 次胎盘 gp96 制剂治疗后，皮肤潮红完全消退，颈部皮肤恢复正常，随访 1 年未复发。从实验室到病床的 “最后一公里”支撑这些突破的，是一支兼具学术深度与产业化能力的科研团队。团队领衔者长期深耕肿瘤免疫与自身免疫病领域，核心成员还包括国际知名免疫学专家（如曾获诺奖提名的美国科学院院士），累计发表 SCI 论文 40 余篇，获得授权专利 9 项，覆盖 gp96 疗法的关键技术环节。目前，多条研发管线正在有序推进：针对强直性脊柱炎、类风湿关节炎的 gp96 药物，已完成临床前核心研究，正在准备申报临床试验；胎盘 gp96 活化 DC/T 细胞疗法，已建立标准化制备流程，计划未来几年内启动临床试验；基于 gp96 的 HPV 治疗性疫苗，正在开展临床前验证，旨在为 HPV 慢性感染及相关病变患者提供新选择。生产端也已搭建完成符合 GMP 标准的细胞制备实验室，洁净度达到医疗级 A 级，通过第三方权威机构检测，为后续规模化生产提供了坚实保障。

免疫治疗的 “新蓝海”尽管进展显著，gp96 疗法仍需跨越几道坎：一是需要扩大临床样本量，目前的初步观察多为单中心数据，未来需通过多中心、随机对照试验进一步验证疗效；二是优化规模化生产中的稳定性控制，确保 gp96 在储存、运输过程中保持活性；三是探索个体化治疗方案，根据患者的病情、体质调整剂量，实现 “精准治疗”。但不可否认的是，gp96 的 “双向调节” 特性让它在免疫治疗领域独树一帜：它既能弥补 CAR-T 疗法在实体瘤中的短板，又能突破 PD-1 抑制剂 “响应率有限” 的瓶颈；同时，对于依赖激素治疗的自身免疫病患者，gp96 疗法有望提供更安全、更持久的新选择。【创投观察】：随着研发的不断深入，这个源自胎盘的 “天然免疫调节器”，或许将成为连接肿瘤治疗与自身免疫病干预的桥梁。未来，我们有理由相信，gp96 会像一把 “万能钥匙”，为更多难治性疾病患者打开希望之门，让免疫治疗真正迈入 “精准调控” 的新时代。