摘要：2021年，诺贝尔化学奖的得主本亚明·利斯特（Benjamin List）和大卫·麦克米兰（David W.C. MacMillan）的研究再次让有机化学领域成为焦点，推动了有机小分子催化剂的飞速发展。麦克米兰不仅创造了光氧化还原催化的概念，更通过创新工作展现

2021年，诺贝尔化学奖的得主本亚明·利斯特（Benjamin List）和大卫·麦克米兰（David W.C. MacMillan）的研究再次让有机化学领域成为焦点，推动了有机小分子催化剂的飞速发展。麦克米兰不仅创造了光氧化还原催化的概念，更通过创新工作展现了其在高选择性、温和生成自由基中间体方面的革命性贡献，尤其对自由基化学领域产生了深远影响。许多化学界人士甚至认为他有望因光氧化还原催化再次获得诺贝尔奖。

然而，麦克米兰不仅因学术成就而著名，他的人生经历和个人魅力同样吸引着大家的目光。出生在苏格兰的他，家境普通，父亲是钢铁工人，母亲是家庭帮手。18岁时，他原本考入格拉斯哥大学的物理专业，但由于物理系的冷气让他受不了，他毅然转到“抠门”的化学系——因为那里的教室相对温暖。正是这种“歪打正着”的转折，开启了他的化学之路。

David MacMillan

作为一位导师，麦克米兰有着独特的风格：他认为不让学生开心的老板就不是好老板。因此，尽管课题组的科研任务繁重，他依然让学生们保持愉快的心情，经常组织聚会、烧烤和派对。他关心学生的成长，鼓励他们去做自己想做的事，而不是别人强加的事情。麦克米兰课题组的科研氛围虽然自由轻松，但生产力不容小觑。去年不到半年，他们就连续发表了四篇《Nature》，证明了优秀的人永远把优秀当成习惯，麦克米兰和他的团队依旧在科研的道路上稳步前行，持续创造着奇迹。今日，麦克米兰教授课题组的成果再次登上《Nature》，下面，就让小编带大家一起拜读一下这个最新研究成果。

通过自由基交叉偶联实现芳香C−H烷基化的广泛应用

近年来，药物发现的进展与合成有机化学的发展紧密相连。特别是，为了快速多样化现有的先导结构以进行结构-活性关系（SAR）研究，开发高效、模块化和快速的合成方法变得尤为重要。这种药物发现与化学合成的协同作用，可以显著加速药物分子药理性质的优化。

在此，美国普林斯顿大学David W. C. MacMillan教授团队报告了一种新颖的策略，称为动态轨道选择，用于选择性偶联不同杂化的自由基物种。这一机制克服了弗里德尔-克拉夫茨烷基化的常见局限性，通过原位生成两种不同的自由基物种，随后通过铜基催化剂根据它们各自的结合特性进行区分。因此，作者在此展示了一种通用且高度模块化的反应，用于直接烷基化天然芳烃的C−H键，采用丰富且温和的醇类和羧酸类作为烷基化试剂。最终，这一解决方案克服了在后期阶段将复杂烷基骨架引入高度复杂的药物骨架中的合成挑战，从而为广阔的新化学空间打开了大门。基于这一偶联机制的通用性，动态轨道选择有望成为一个广泛适用的偶联平台，用于进一步挑战涉及两种不同自由基的转化反应。相关成果以“Generalizing arene C−H alkylations by radical−radical cross-coupling”为题发表在《Nature》上，第一作者为Johannes Großkopf。

反应概念化

近年来，过渡金属催化与光还原化学的结合带来了新的交叉偶联方法，这些方法在温和条件下具有很好的选择性。传统方法需要引入卤素，这在复杂药物骨架的合成中常常不方便。为了解决这个问题，作者提出了一种新平台，避免了传统的氧化加成步骤，直接利用光诱导的电子转移生成芳基自由基，并与醇前体生成的烷基自由基选择性偶联。作者还开发了一种自由基分类策略，利用金属催化剂选择性捕捉不同的自由基，进而实现高效的交叉偶联。为了扩大反应范围，作者还使用了酒精和羧酸作为烷基化试剂，可以进行不同基团的正交功能化。通过这种方法，可以实现C(sp²)−H键的选择性烷基化，推动药物分子的快速多样化（图1C和图1D）。

图1：动态轨道选择的概念化

交叉耦合的开发

作者首先优化了使用酒精作为烷基自由基源的通用烷基化方法，并与传统的弗里德尔-克拉夫茨烷基化法进行了对比。作者选择了氟苯和CBz保护的4-羟基哌啶作为偶联伙伴，通过在优化条件下直接添加NHC-OMe-醇加合物I、Cu(I)Cl、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6等催化剂，并用蓝光LED照射2小时，成功获得了高产率的交叉偶联产物。结果表明，只有基于铜的催化剂，特别是Cu(I)Cl，能够作为有效的动态轨道选择催化剂，催化剂在较高的产率下生成目标产物，而之前用于自由基分类的镍基催化剂则仅生成微量目标产物。NHC-OMe相比其NHC-H类似物表现出更优的性能，主要归功于其较低的还原电位，能够有效地与Cu(I)竞争激发态光催化剂的淬灭作用。加入TBACl显著提高了反应产率，并抑制了由Cu(II)物种引发的烷基自由基过氧化反应。作者还通过自由基捕获实验验证了芳基和烷基自由基的生成，进一步支持了铜催化剂引导的动态轨道选择路径。DFT计算表明，Cu(I)选择性捕获自由芳基自由基并形成Cu(II)−芳基物种，随后能够选择性地捕获烷基或芳基自由基，最终通过还原消除形成交叉偶联产物。该反应的高选择性来自于自由芳基自由基在溶液中的低浓度，避免了芳基自偶联的发生。

图2 ：自由基交叉耦合的范围

复杂支架的自由基-自由基交叉偶联

作者将动态轨道选择平台应用于更复杂的醇类，特别是天然生物分子衍生物（图3）。多种初级醇与芳香烃成功进行自由基交叉偶联，产物产率良好（46%-67%）。作者还利用复杂的二级醇、螺环醇等作为烷基化试剂，获得了高产率的交叉偶联产物。NHC试剂的优异区域选择性确保了仅激活二级醇，避免了三级醇的干扰。天然醇类如薄荷醇和羟脯氨酸衍生物也作为良好的偶联伙伴，产率分别为74%和54%。此外，传统方法无法功能化的复杂骨架，如boscalid和吡啶普辛，也能在本方法下实现高选择性功能化，产率分别为45%和50%。这一方法能够利用天然C(sp²)−H键进行高效烷基化，无需事先功能化底物，具有很好的适用性和模块化特点。

图3 ：在自由基交叉耦合中的复杂醇和（异核）芳香化合物的参与

后期功能化和生物活性化合物的加快合成

作者将动态轨道选择平台应用于药物分子的后期功能化，成功实现了多种含醇药物的交叉偶联反应，如替卡格雷（46）、洛沙坦（47）和隆扎洛（48），产率为41%-67%。特别是洛沙坦的反应展示了良好的可扩展性，生成了1.24克产物。此外，作者还成功功能化了核苷的3'位（如5-甲基-2'-脱氧胞苷，产率38%）和其他复杂药物骨架（如纳格列奈、布洛芬等，产率45%-64%），并且没有破坏其结构完整性。作者还利用该方法成功引入甲基和叔丁基，解决了药物合成中的传统难题。例如，在糖尿病药物恩格列净（56）中实现了甲基引入，产率为37%。此外，通过这一方法，作者显著简化了芬戈莫德的合成过程，仅用两步反应获得目标产物。最终，作者将此方法与工业应用的传统方法相比，成功合成了抗抑郁药舍曲林前体，证明了该方法的广泛适用性。

图4 ：功能化并加快药物分子的合成

使羧酸与自由基的交叉偶联

除了酒精，羧酸在药物化学中是最常见的功能基团之一，因其广泛的商业可得性，常作为功能化的关键分子。作者研究发现，羧酸可以通过金属光还原催化转化为烷基自由基，这为进一步拓展该反应的化学空间提供了可能。使用CuCN和p-甲苯基三吡啶配体，作者成功地实现了多种羧酸与芳香烃的自由基交叉偶联反应，产率为52%-83%。此外，作者还将这一方法应用于多个药物分子的后期功能化，包括萘普生（65，70%产率）、氟比洛芬（66，69%产率）、托美汀（67，48%产率）、卡普洛芬（68，42%产率）和吲哚美辛（69，53%产率）。作者还展示了通过酸-芳香和醇-芳香自由基交叉偶联进行后期正交功能化的潜力。以布洛芬（70）为例，首先与氟苯进行烷基化，得到产物71（56%产率）。随后，使用DBTO和Tf₂O处理，并采用醇动态轨道选择协议，仅在富电子的双烷基化芳香环上进行烷基化（72，53%产率），而非氟化芳香环。这一结果突显了该功能化策略的正交性，展示了通过模块化操作现有药物骨架的潜力，从而开辟了新的化学空间。

图5 ：自由基交叉耦合的范围

小结

药物化学家需要可靠的方法对生物活性分子进行后期衍生化，以加速结构-活性关系（SAR）研究和药物发现过程。理想的方法应具备多功能性、温和性，兼容多种功能基团，并使用常见且稳定的试剂。在这项工作中，作者介绍了一种新的合成策略，通过轨道排序自由基交叉偶联机制，选择性地烷基化C(sp²)−H键。作者证明了该方法能够高效地功能化复杂的芳香环，并与来源广泛的醇类和羧酸类偶联伙伴进行交叉偶联，生成多样的烷基化产物。作者预计，这种动态轨道选择方法将在应用化学领域得到广泛应用。

来源：高分子科学前沿