摘要：近期，南方医科大学南方医院刘友华教授团队于《NatRevNephrol》杂志发表万字重磅综述“Fibroblast activation and heterogeneity in fibrotic disease”（IF=39.8），针对成纤维细胞的活化机制展
成纤维细胞是一类组织内特殊间质细胞，在纤维化疾病的发病机制中发挥核心作用。纤维化疾病可累及多个重要器官系统，在全球范围内导致严重的发病率与高死亡率。
近期，南方医科大学南方医院刘友华教授团队于《Nat Rev Nephrol》杂志发表万字重磅综述“Fibroblast activation and heterogeneity in fibrotic disease”（IF=39.8），针对成纤维细胞的活化机制展开系统探究，并提出了针对性的治疗干预策略。医脉通特邀刘友华教授对该研究成果进行深入解读。
核心发现
成纤维细胞活化是对组织损伤的进化保守性反应。成纤维细胞活化失调会导致细胞外基质（ECM）蛋白过度产生，进而引起多器官组织瘢痕形成。
组织损伤后，多种细胞外刺激（包括可溶性因子、细胞外囊泡、基质细胞蛋白和机械信号）可诱导成纤维细胞活化。由TGFβ、Wnt和血管紧张素II构成的TWA信号循环，是驱动多器官纤维化的核心信号网络。
成纤维细胞活化主要发生于纤维化生态位——这是一种特殊的组织微环境，成纤维细胞通过多种介质与受损实质细胞、巨噬细胞及内皮细胞相互作用。
组织损伤后，成纤维细胞群数量的控制不仅取决于活化程度，更受纤维化消退速率的影响；活化成纤维细胞的命运走向包括凋亡、衰老、去分化和重编程。
靶向成纤维细胞可能成为治疗器官纤维化的有效策略。通过破坏纤维化生态位形成、抑制成纤维细胞活化或促进成纤维细胞清除等手段，是改善多器官纤维化病变的有效途径。
成纤维细胞的异质性
成纤维细胞具有显著的异质性和表型可塑性。当受到外界刺激时，它们会从静息状态转化为活化状态，其特征是细胞外基质的高量产生。这种可塑性使成纤维细胞能够根据组织需求动态调节自身功能。活化后的成纤维细胞与其他间充质细胞和基质细胞存在复杂联系，包括间质成纤维细胞、血管平滑肌细胞（VSMCs）以及血管周细胞（亦称为间充质干细胞样细胞）（图1）。
图1 肾脏成纤维细胞活化的异质性与动态特征
a. 通过均匀流形逼近与投影（UMAP）对慢性肾病患者纤维化肾脏中CD10⁻基质细胞亚群的分析图谱。该图谱显示不同间充质和基质细胞类型中标志物的表达情况。数据源自Kuppe等人研究²，并依据原文献进行标注。
b. 基于Kuppe等人²数据的特征图谱，展示人类肾脏间充质与基质细胞中特定标志物的表达分布。
c. 小提琴图呈现四种基质细胞类型的细胞外基质（ECM）评分。ECM评分代表hsa04512基因集的活化程度，较高计数值表明基因表达水平更高。数据源自Kuppe等人研究²，ECM基因集来自京都基因与基因组百科全书（KEGG）hsa04512通路。
d. 小鼠肾脏缺血-再灌注损伤后成纤维细胞活化动态示意图。成纤维细胞活化特征表现为波形蛋白（VIM）、腱生蛋白-C（TNC）和α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的序贯性且重叠的表达模式。
e. 纤维化肾脏中成纤维细胞主要亚群示意图。活化的成纤维细胞可表现为α-SMA阳性或α-SMA阴性表型。
活化成纤维细胞的起源
由于活化成纤维细胞不存在于健康成人组织中，其在病理条件下的来源成为重要课题。普遍认为，绝大多数活化成纤维细胞来源于常驻基质细胞（如间质成纤维细胞和周细胞）的局部活化。在较小程度上，活化成纤维细胞也可能源自骨髓来源的循环细胞。值得注意的是，不同器官中活化成纤维细胞的起源存在显著异质性。在肾脏纤维化中，活化成纤维细胞主要来源于成纤维细胞、周细胞和纤维细胞，有证据表明它们也可能源自巨噬细胞（图2）。
图2 不同器官中活化成纤维细胞的起源
a. 在肾脏纤维化中，活化成纤维细胞主要来源于成纤维细胞、周细胞和纤维细胞。有证据表明它们也可能源自巨噬细胞。
b. 在心脏纤维化中，大多数活化成纤维细胞由成纤维细胞转化产生。关于其是否可能来源于周细胞存在争议性数据。
c. 在肝脏纤维化中，活化成纤维细胞主要来源于门静脉成纤维细胞和肝星状细胞。部分活化成纤维细胞也可能源自纤维细胞。
d. 在肺纤维化中，活化成纤维细胞主要来源于成纤维细胞和脂成纤维细胞；关于其是否可能来源于纤维细胞尚存争议。
虚线箭头表示存在争议的活化成纤维细胞潜在来源。
成纤维细胞活化的介导因子
调控成纤维细胞活化的介导因子，在组织损伤后不同器官及多种病理生理状态下，表现出显著的相似性。这些介导因子大致可分为四类，即可溶性因子、细胞外囊泡（EVs）、基质细胞蛋白以及机械信号（图3）。
图 3 成纤维细胞活化的介导因子
a. Hedgehog 配体蛋白（Shh）、血小板衍生生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子2（FGF2）、血管紧张素 Ⅱ（AngⅡ）、转化生长因子-β（TGF-β）及Wnt蛋白等可溶性因子，在纤维化器官中常出现表达上调，且在触发成纤维细胞活化过程中发挥重要作用。其中，TGF-β、Wnt与AngⅡ可依次诱导彼此的表达，共同构成一个核心信号网络，即TWA循环；该循环在多种疾病状态下，均可驱动成纤维细胞活化与器官纤维化的发生。
b. 细胞外囊泡（EVs）在成纤维细胞活化及器官纤维化中具有关键作用。以肾脏为例，肾小管上皮细胞、单核细胞、巨噬细胞、足细胞及内皮细胞在损伤刺激下，会释放大量细胞外囊泡。这些囊泡可将多种内源性促纤维化因子（包括DNA、信使RNA（mRNA）、微小RNA（miRNA）、长链非编码 RNA（lncRNA）、环状RNA（circRNA）、蛋白质、脂质、氨基酸及代谢产物）转运至活化的成纤维细胞前体细胞，进而促进成纤维细胞活化。
c.成纤维细胞的活化还受腱生蛋白C（TNC）、原纤维蛋白1（FBN1）、玻连蛋白（VTN）、富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白相关模块化钙结合蛋白2（SMOC2）、结缔组织生长因子（CTGF）及Wnt诱导分泌蛋白（WISP）等基质细胞蛋白调控。其调控机制多样，包括招募可溶性因子、结合并激活细胞表面受体等。
d.机械信号同样会促进成纤维细胞活化。活化的成纤维细胞前体细胞可通过细胞外基质（ECM）受体与机械门控离子通道（SACs，即拉伸激活离子通道）感知细胞外基质硬度，进而激活多条生化与生物力学通路。这些通路可促进Smad2/3、YAP/TAZ、肌动蛋白调节转录共激活因子（MRTFA）等促纤维化转录因子向细胞核内转移，最终激活纤维化相关基因的表达。
成纤维细胞活化的微环境
在患有慢性纤维化疾病的器官中，纤维化通常并非均匀分布，这提示在器官纤维化形成过程中，局部组织微环境对成纤维细胞的活化具有调控作用。我们提出了“纤维化生态位”这一概念——它是一种特殊的细胞外微环境，能够促进成纤维细胞的活化与增殖。关于纤维化生态位的关键要素，我们推测包括细胞成分（如各类实质细胞与浸润的炎症细胞）、特异性细胞外基质网络，以及各类可溶性因子、细胞外囊泡与代谢产物。在器官纤维化进展过程中，细胞外基质蛋白会发生质与量的改变，并动态调控成纤维细胞内的多条信号通路，进而改变成纤维细胞的表型与命运。细胞外基质网络是纤维化生态位的核心骨架，为周围细胞（尤其是成纤维细胞）提供结构支架。
细胞间通讯
尽管活化的成纤维细胞是器官纤维化的主要效应细胞，但它们并非孤立存在。在纤维化生态位中，成纤维细胞会与受损的实质细胞、浸润的炎症细胞及血管内皮细胞发生复杂的相互作用。组织损伤后，这些细胞可通过分泌可溶性因子、释放细胞外囊泡以及累积基质细胞蛋白，促进成纤维细胞的活化。反过来，活化的成纤维细胞又能通过多种机制影响周围细胞，推动细胞衰老、炎症反应及组织重塑过程，进而形成关键的反馈调节机制（图4）。
图4 成纤维细胞活化的致纤维化微环境
a. 通过对小鼠脱细胞肾组织支架的分析，研究人员筛选出9 种核心细胞外基质（ECM）蛋白，这些蛋白对构建成纤维细胞活化所需的纤维化生态位至关重要。它们的功能涵盖氧化应激调控、炎症反应调节、内皮细胞凋亡诱导及细胞外基质调控等多个方面。
b. 基质细胞蛋白能够以逆向方式从周围环境中招募并富集可溶性因子与外泌体，从而形成一个富含促纤维化介导因子的特殊微环境。
c. 细胞间通讯在器官纤维化发生过程中具有重要作用。活化的成纤维细胞与受损实质细胞（如肾小管上皮细胞）、浸润的炎症细胞（如单核细胞或巨噬细胞）及血管内皮细胞之间，会通过多种介导因子发生密切的信号交流。此外，炎症相关成纤维细胞在成纤维细胞与炎症细胞的信号传递中也发挥介导作用。上皮- 间质转化（EMT）的部分转化状态（partial EMT）是一种中间且可逆的细胞状态，处于该状态的细胞会同时表现出上皮细胞与间质细胞的特征。
活化成纤维细胞的命运
作为纤维化发生过程中的主要“元凶”，活化成纤维细胞的命运决定了组织重塑、损伤修复及器官纤维化的最终结局。组织损伤后，活化成纤维细胞群体的数量变化，取决于成纤维细胞活化与耗竭之间的动态平衡。长期以来，成纤维细胞活化一直是器官纤维化领域众多研究的焦点，而关于这类细胞的最终去向，人们目前的了解仍相对有限。推测在纤维化器官中，活化成纤维细胞的命运主要包括凋亡、衰老、去分化及重编程四种（图5）。
图5 活化成纤维细胞的命运
在纤维化器官中，活化成纤维细胞的命运推测包括持续活化、凋亡、衰老、去分化及重编程。活化成纤维细胞是否发生凋亡，取决于促凋亡因子与抗凋亡因子之间的平衡。成纤维细胞也可能发生细胞衰老，这一过程可由多种因子所介导，包括CCN1 蛋白、白细胞介素-22（IL-22）、白细胞介素-10（IL-10）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）及微小 RNA-34a（miR-34a）。
此外，凋亡相关转录因子（如过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）、GATA结合蛋白6（GATA6）、肌分化因子（MyoD）及转录因子21（TCF21））的调控，可控制成纤维细胞的去分化与失活过程。在特定转录因子的调控下，活化成纤维细胞还可能发生谱系重编程，转分化为其他细胞类型，如脂肪细胞、心肌细胞及肝细胞。
其中，所有凋亡的成纤维细胞及部分衰老的成纤维细胞会被免疫细胞清除，这一过程有助于组织修复和（或）纤维化消退；去分化或重编程的成纤维细胞同样对纤维化消退具有促进作用。然而，若衰老或活化的成纤维细胞逃避了免疫清除并存活下来，则会导致瘢痕形成，进而加重器官纤维化。
潜在治疗干预策略
由于活化的成纤维细胞是器官纤维化中的主要效应细胞，因此制定针对这类细胞的干预策略，是治疗多种慢性纤维化疾病的核心环节。在组织损伤早期抑制成纤维细胞活化，可预防纤维化的发生与进展；而在疾病后期诱导活化成纤维细胞耗竭，则有助于推动纤维化的消退。潜在的治疗策略包括：破坏纤维化生态位的形成、抑制成纤维细胞活化、促进成纤维细胞耗竭，以及加速纤维化消退（图6）。
图6 纤维化疾病的潜在治疗干预策略
a.通过小分子抑制剂、特异性抗体、多肽或基质素（matrikines）靶向作用于基质细胞蛋白，从而破坏纤维化生态位的形成。
b.针对关键促纤维化介导因子及其信号通路（尤其是转化生长因子-β-Wnt-血管紧张素 Ⅱ（TGFβ–Wnt–AngⅡ，TWA）循环）进行干预，以抑制成纤维细胞活化。
c.通过诱导成纤维细胞凋亡、去分化或重编程，以及清除衰老成纤维细胞，促进成纤维细胞耗竭。
d.靶向基质金属蛋白酶（MMPs）、抑制赖氨酰氧化酶样蛋白 2（LOXL2）或靶向纤溶酶原激活物抑制剂 1（PAI-1），从而调节组织硬度并促进纤维化消退。
e.采用间充质干细胞（MSC）治疗、利用间充质干细胞分泌组（MSC secretome）或间充质干细胞来源的外泌体，构建组织修复或再生微环境，进而重建组织稳态。
专家点评
刘友华 教授
活化成纤维细胞是一类因组织损伤而产生的特化细胞，在纤维化疾病的发病机制中发挥核心作用。不同器官中，活化成纤维细胞的前体细胞来源存在差异，包括间质成纤维细胞、血管周细胞及骨髓来源的祖细胞。活化成纤维细胞并非均一细胞群体，而是由具有不同特征与功能的多个亚群组成。其可塑性与异质性可能源于前体细胞来源的差异，以及活化过程中所处阶段的不同。单细胞RNA测序（scRNA-seq）与空间转录组学技术的进展，不仅让成纤维细胞亚群的定义更为精准，也深化了人们对成纤维细胞生物学特性的理解。
成纤维细胞的持续活化是器官纤维化进展过程中的核心事件，值得重点关注。在已发现的众多促纤维化因子中，转化生长因子-β（TGF-β）、Wnt蛋白及血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）尤为关键，它们共同构成了一个核心信号网络——TWA循环。该循环在多种疾病状态下驱动成纤维细胞活化与器官纤维化的发生。除可溶性因子外，成纤维细胞的活化还受基质细胞蛋白、细胞外囊泡（EVs）及生物力学信号等多种细胞外介导因子调控。这些发现为阐明成纤维细胞活化的分子机制提供了新视角，也对纤维化疾病治疗手段的研发具有重要意义。
活化成纤维细胞具有高度可塑性，存在多种不同命运，包括凋亡、衰老、去分化及谱系重编程，而这些命运可能决定纤维化疾病的最终结局。要研发出能够阻断或逆转成纤维细胞活化、重建组织稳态的靶向治疗方案，多学科协作的研究方法至关重要，这最终将改善纤维化疾病患者的预后。对成纤维细胞生物学特性更深入的研究，是应对器官纤维化挑战、提升全球数百万患病个体生活质量的关键。
专家简介
- 刘友华 教授 -
南方医科大学南方医院
南方医科大学南方医院肾内科教授、国家基金委肾脏病学创新研究群体负责人
曾任美国匹兹堡大学医学院终身教授、UPMC冠名讲席教授
美洲华人肾脏病学会（CASN）会长
中国病理生理学会肾脏病专业委员会副主任委员
JASN、KI等16个国际学术杂志的编委、副主编
长期从事肾脏纤维化病理机制的基础性研究，共发表SCI论文240余篇，累计IF>2400。论文被引31,800余次，h-指数100
参考文献：
Zhang X, Zhang Y, Liu Y. Fibroblast activation and heterogeneity in fibrotic disease. Nat Rev Nephrol. 2025 Sep;21(9):613-632. doi: 10.1038/s41581-025-00969-8. Epub 2025 Jun 19.
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来源：医脉通肾内频道一点号1