肺癌治疗迎转折：中美联合团队发现化疗/免疫耐药“双重解药”

摘要：9月2日，复旦大学/美国得克萨斯大学研究团队合作共同在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Targeting ALDH16A1 mediated thioredoxin lysosomal degradation to enhanc

【导读】铁死亡是一种依赖铁的细胞死亡形式，在癌症治疗方面颇具前景。然而，铁死亡与致癌突变之间的复杂联系仍不清楚。

9月2日，复旦大学/美国得克萨斯大学研究团队合作共同在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Targeting ALDH16A1 mediated thioredoxin lysosomal degradation to enhance ferroptosis susceptibility in SMARCA4-deficient NSCLC”的研究论文，本研究中表明，SMARCA4 是一种公认的肿瘤抑制因子，其缺乏与不良预后和治疗抵抗相关，可使非小细胞肺癌（NSCLC）细胞对铁死亡敏感。研究还表明，在 SMARCA4 缺陷型 NSCLC 中，恢复 ALDH16A1 水平或抑制 TXN 均能以铁死亡依赖的方式显著增强化疗/免疫治疗的效果。总之，本研究阐明了一个复杂的 SMARCA4-ALDH16A1-TXN 稳定性/功能双重调节轴，该轴控制铁死亡，并为克服 SMARCA4 缺陷型 NSCLC 对化疗或免疫治疗的耐药性提供了治疗策略。

背景知识

铁死亡是一种独特的铁依赖性、受调控的细胞死亡形式，其特征在于细胞膜上脂质过氧化物的过度积累。诱导铁死亡的活性与细胞内防御系统之间的微妙平衡至关重要。这些抗铁死亡系统能够解毒脂质过氧化物，防止膜破裂和铁死亡的发生。然而，当促铁死亡的力量压倒抗铁死亡机制时，通常是因为在富含铁的环境中发生了遗传或药物干扰，过量的过氧化氢会与铁发生芬顿反应，生成高活性的羟基自由基，攻击位于质膜或膜细胞器上的含多不饱和脂肪酸的磷脂的双烯丙基部分，最终导致铁死亡。

近年来，利用铁死亡作为抗癌策略的兴趣大增。研究表明，包括化疗、放疗和免疫治疗在内的多种抗癌方法均可引发铁死亡，这表明铁死亡有可能增强现有癌症疗法的效果，并克服耐药性。特别是，在非小细胞肺癌（NSCLC）中常见的特定基因改变，如 TP53 和 KEAP1 的功能缺失突变，可使肿瘤对铁死亡敏感或产生耐药性，这具有重要的治疗意义。

SMARCA4/ALDH16A1/TXN 轴在体内使非小细胞肺癌对铁死亡和免疫检查点抑制剂敏感

研究人员在体内研究了 SMARCA4-ALDH16A1-TXN 通路在非小细胞肺癌铁死亡中的作用。与细胞实验结果一致，IKE 治疗显著抑制了肿瘤生长，而 SMARCA4 过表达进一步增强了这种抑制作用。研究表明，在异位表达 ALDH16A1 或 TXN 抑制剂存在的情况下，SMARCA4 过表达不会进一步使肿瘤对铁死亡敏感。与此一致的是，在这些异种移植肿瘤样本中对铁死亡标志物4-HNE的染色进一步证实了 SMARCA4/ALDH16A1/TXN 轴可提高 IKE 诱导的铁死亡脂质过氧化这一假设。

鉴于在癌症免疫治疗期间 CD4+ 和 CD8+ T 细胞会被激活，研究人员假设 SMARCA4/ALDH16A1/TXN 轴可能与 PD-1 阻滞剂协同作用，在体内发挥更强的抗肿瘤活性。为了验证这一假设，给携带 LLC 的 C57BL/6 小鼠进行了全身性 PD-1 抗体治疗。抗 PD-1 治疗显著抑制了肿瘤生长，并增加了细胞毒性 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的浸润，尤其是活化的 CD8+ T 细胞亚群（IFNγ+ CD8+ T 细胞）而且，利普司他丁 -1 显著降低了治疗效果，表明在这种情况下发生了铁死亡。此外，在 SMARCA4 基因敲除（KO）肿瘤中，抗 PD1 的抗肿瘤和免疫激活作用大幅减弱，而这种保护作用在给予 ALDH16A1 过表达（OE）或金诺芬治疗后得到了很大程度的逆转。在所有动物研究中，药物治疗并未显著改变动物体重，表明其在体内具有良好的耐受性。因此，这些发现表明 SMARCA4-ALDH16A1-TXN 轴促进肿瘤细胞铁死亡，从而在体外和体内均增强抗肿瘤免疫。

结论

总之，通过将 SMARCA4 确定为促进铁死亡的肿瘤抑制因子，本研究阐明了 SMARCA4/ALDH16A1/TXN 轴在铁死亡调节中的作用及其潜在机制。

参考资料：

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