Genome Medicine | 破局小细胞肺癌分型难题！AI深度学习从病理切片识别小细胞肺癌快速分型，无需依赖检测设备

摘要：在全球癌症研究领域，小细胞肺癌（SCLC）因其高侵袭性、快速转移和有限的靶向治疗选择，始终是临床治疗的硬骨头。9月2日，温州医科大学/中国医学科学院肿瘤医院等单位联合发表于国际权威期刊《基因组医学》（Genome Medicine）的一项研究，为这一难题提供了

在全球癌症研究领域，小细胞肺癌（SCLC）因其高侵袭性、快速转移和有限的靶向治疗选择，始终是临床治疗的硬骨头。9月2日，温州医科大学/中国医学科学院肿瘤医院等单位联合发表于国际权威期刊《基因组医学》（Genome Medicine）的一项研究，为这一难题提供了突破性解决方案：通过深度学习技术分析常规病理切片（H&E染色的全切片图像，WSIs），团队成功识别出SCLC的新型组织形态学子型（HIPOS），无需依赖昂贵的分子检测，仅用普通病理切片即可实现精准风险分层，为患者个性化治疗提供了新依据。

SCLC的困境：传统分型“叫好不叫座”

研究设计与深度学习框架概述

小细胞肺癌约占所有肺癌的15%，但恶性程度极高，约70%患者确诊时已属晚期，5年生存率不足7%。尽管近年来针对非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗和免疫治疗突飞猛进，SCLC却因“高度异质性”和“缺乏有效分型工具”长期停滞不前。

传统上，SCLC的分型主要依赖分子特征（如神经内分泌标记物、转录因子表达）或肿瘤微环境分析，但这些方法需依赖新鲜/冷冻组织、耗时且成本高昂，难以在临床普及。SCLC的异质性不仅体现在分子层面，更直观反映在病理切片的形态学差异中——同一肿瘤的不同区域可能呈现完全不同的细胞形态、纤维化程度或免疫细胞浸润状态。但传统病理诊断主要关注是否为SCLC，而非哪一类SCLC，导致临床医生难以根据形态学特征制定个体化方案。

AI+病理：从“看切片”到“读切片”的跨越

针对这一痛点，研究团队创新性地提出“基于混合聚类的深度表征学习框架”，通过分析517例SCLC患者的H&E染色全切片图像（来自中国医学科学院肿瘤医院、天津医科大学总医院、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院三个独立中心），首次构建了SCLC的组织形态表型图谱（HIPO，Histomorphological Phenotypes）。

简单来说，研究团队利用深度学习模型“自学”病理切片中的形态学特征：首先通过对比学习（Contrastive Learning）捕捉组织块（Tile）级别的细微差异（如肿瘤细胞密度、纤维化程度、免疫细胞浸润模式），再通过高斯混合模型（GMM）聚类，将64个初始组织块特征合并为15种稳定的“组织形态表型”（HIPO）。这些表型涵盖了从正常支气管软骨、肺组织到肿瘤相关坏死区、淋巴细胞浸润区等几乎所有可能的组织类型。

在此基础上，研究团队进一步通过“共识聚类”（Consensus Clustering）将患者分为两类：HIPOS-I（免疫活跃型）和HIPOS-II（免疫冷型）。

关键发现：两种亚型，预后与生物学特性显著不同

通过对多中心数据的验证，研究团队证实了这两种亚型的临床意义：

预后差异显著：HIPOS-I患者的中位总生存期（OS）和无病生存期（DFS）均显著长于HIPOS-II患者。在训练集中，HIPOS-I的OS风险比（HR）为0.613（P=0.033），DFS的HR为0.618（P=0.015）；在外部验证的两个独立队列中，这一优势进一步扩大（如TMUGH队列中OS的HR低至0.338，P=0.002）。

生物学机制明确：通过整合蛋白组学、免疫组化（IHC）和肿瘤微环境（TME）分析，研究团队发现：1、HIPOS-I肿瘤富含淋巴细胞浸润（尤其是CD45阳性免疫细胞）、干扰素-γ反应等免疫激活通路，提示抗肿瘤免疫应答活跃；2、HIPOS-II肿瘤则呈现高纤维化、细胞异型性显著增加，且氧化磷酸化（OXPHOS）代谢通路异常活跃，可能与免疫抑制微环境和肿瘤进展相关。

更关键的是，这两种亚型与传统分子分型（如神经内分泌亚型、转录因子驱动亚型）无显著关联，意味着其独立于现有分类体系，可作为新的预后预测指标。

临床转化：开发简易模型，推动病理科“秒级”分型

为加速研究成果落地，团队进一步开发了HIPOS分型系统——一个基于深度学习的自动化工具，可直接从WSIs预测患者属于HIPOS-I还是HIPOS-II。在外部验证中，该模型的区分准确率（AUC）高达0.976-0.981，敏感性、特异性均超过95%，且操作流程仅需上传病理切片，无需额外分子检测，有望在基层医院病理科快速部署。

过去，病理医生诊断SCLC主要回答是不是癌；现在，HIPOS能回答是哪类癌，并直接提示预后风险。这一工具不仅能帮助医生制定手术、化疗或免疫治疗方案，还能为临床试验的患者筛选提供依据。

下一步，研究团队计划联合多组学数据（如单细胞测序、空间转录组），揭示HIPOS背后的分子驱动机制，并探索其对新型疗法（如OXPHOS抑制剂、双特异性抗体）的预测价值。

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