摘要：3月27日，由中山大学附属第一医院（以下简称“中山一院”）研究员王骥团队牵头，联合复旦大学、辽宁大学科研人员在疫苗研发领域的突破性成果发表在国际顶尖学术期刊《自然》（Nature）上。研究团队耗时6年，成功研制出全球首个具备抗原内质网靶向功能的新型疫苗佐剂，促

深圳商报·读创客户端驻穗记者 姚嘉莉

3月27日，由中山大学附属第一医院（以下简称“中山一院”）研究员王骥团队牵头，联合复旦大学、辽宁大学科研人员在疫苗研发领域的突破性成果发表在国际顶尖学术期刊《自然》（Nature）上。研究团队耗时6年，成功研制出全球首个具备抗原内质网靶向功能的新型疫苗佐剂，促进抗原在胞内的“最后一公里”递送，能显著提升传染病预防性疫苗和肿瘤治疗性疫苗的效果。

“疫苗是传染病最经济和最有效的防治措施，也是肿瘤等慢病的新兴治疗手段。然而，现有预防性疫苗还无法有效应对高变异性的病原体，治疗性疫苗还无法根除慢性感染和肿瘤。”王骥指出，CD8+T细胞是清除感染细胞和肿瘤的关键效应细胞，其高效诱导一直是广谱预防性疫苗和治疗性疫苗的关键目标。然而，如何诱导高水平的CD8+ T细胞免疫反应是长期困扰疫苗领域的科学难题。

疫苗中的蛋白、多肽类抗原需要进入抗原递呈细胞的细胞质到达内质网，随后被MHC-I分子递呈给CD8+ T细胞。既往研究主要聚焦于设计新佐剂激活抗原递呈细胞，或者设计递送系统将抗原投递到细胞质中。王骥研究员团队在长期探索过程中意识到，完成这两个过程还远远不够，如何将进入细胞质的抗原导航到内质网上从而完成“最后一公里”递送，可能是关键。然而，整个领域却长期缺乏一种可以完成这“最后一公里”递送的高亲和力内质网靶向分子。

针对这一问题，王骥研究员团队分析筛选了内质网上的大量潜在靶点，创新性提出可以针对STING蛋白设计靶向分子。团队合成筛选了数十种小分子，最终找到一类既可以激活STING又可以将抗原导航到内质网的小分子——SABER。团队进而设计了与之匹配的递送系统，最终完成对CD8+ T细胞诱导三个关键节点的“三连击”。

实验数据显示，SABER增强 CD8+ T细胞免疫反应诱导的能力优于对照佐剂（Poly I:C、ODN1018、ISCOMs）5倍以上，在多种肿瘤和传染病疫苗动物模型中均展现了优异的预防和治疗效果。其在肿瘤新抗原疫苗中的效果显著强于临床研究中普遍采用的Poly I:C佐剂，可有效治疗对免疫检查点抑制剂抵抗的肿瘤。而基于SABER技术的新冠病毒多肽疫苗可将变异毒株的病毒载量降低100倍。此外，SABER不但能够提升细胞免疫，还拥有与现有主要佐剂相当甚至更高的增强体液免疫反应的能力，可以有效增强交叉保护中和抗体的诱导。

王骥坦言：“以前疫苗统佐剂使用其实非常少，这是最近几年全球最新一代的技术。”他指出，先进的佐剂是全球新一代疫苗的显著特征，也是参与下一代具有广谱防护性能的传染病预防性疫苗，以及可彻底清除慢性病毒感染、肿瘤的治疗性疫苗技术竞争的重要条件。该研究不仅为突破CD8+ T细胞免疫诱导这一长期性的科学难题提供了创新解决方案，更为下一代预防性和治疗性疫苗研发提供关键的共性底座技术。

中山一院院长肖海鹏表示，这次突破是中山一院深化高水平国际交流与合作推动大平台、大团队、大项目“三大建设”取得的众多丰硕成果之一，标志着中山一院在精准医学领域已跻身世界前沿，也再次证明了中山一院以“战役学”理念创建国家医学中心，推动医院高质量发展顶层战略的科学性和有效性。

中山一院党委书记骆腾表示，这个项目完全是中山一院主导的科研项目，王骥教授从回国到现在整整6年时间，没有急于求成，而是与精准PI们一起静下心来攻关重要科学问题，这几年的积累和努力，坐得住冷板凳，啃得下硬骨头。医院给这群比较“另类”的纯科学家以充分的时间和成长空间。这是团结协作的结果，体现了中山一院多学科的优势，基础研究与临床专家共同研究共同发展。

据了解，在临床转化方面，未来该团队计划以肝癌、前列腺癌等具有特异性抗原的肿瘤为起始，并逐步攻关到其他恶性肿瘤。由于临床转化过程本身相当复杂和漫长，因此该团队计划提前在肿瘤新抗原疫苗中应用，以加快临床研究的进展。

来源：深圳商报