Nature | 雌激素调控铁死亡：揭示性别差异下的肾脏保护机制

摘要：急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）是一种临床常见且危重的病理状态，表现为肾功能在短时间内急剧下降，导致代谢紊乱、体液失衡和毒素蓄积。无论是在住院患者还是重症监护人群中，AKI的发生率均居高不下，并与死亡率升高、慢性肾病进展以及长期心肾

撰文 |阿童木

急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）是一种临床常见且危重的病理状态，表现为肾功能在短时间内急剧下降，导致代谢紊乱、体液失衡和毒素蓄积。无论是在住院患者还是重症监护人群中，AKI的发生率均居高不下，并与死亡率升高、慢性肾病进展以及长期心肾并发症密切相关【1】。目前临床干预手段仍局限于支持性治疗和透析替代，缺乏有效的分子靶向策略。因此，理解AKI的发病机制并寻找潜在保护因子，是基础与临床研究的重要课题。

值得注意的是，流行病学和临床观察一致显示，女性（尤其是绝经前女性）通常不易发生AKI，即使发病，预后也更好【2】。这种“性别保护效应”提示，性激素及其相关信号可能在肾脏损伤应答中发挥关键作用。然而，雌激素是直接作用于肾小管，还是通过免疫、代谢或血管途径间接影响AKI易感性？这些问题长期未有明确答案。揭示这一差异背后的分子基础，不仅有助于理解AKI的病理过程，也将为 AKI的精准化干预提供思路。

近日，德国海德堡大学 Andreas Linkermann 实验室等在

Nature杂志发表了题为Multiple oestradiol functions inhibit ferroptosis and acute kidney injury的研究文章，揭示了雌激素通过羟基衍生物的自由基清除作用和ESR1调控的基因组效应，双重抑制肾小管铁死亡的传播，从而解释了女性尤其绝经前女性在急性肾损伤中的天然保护效应，并为男性和绝经后女性的精准治疗提供了潜在分子靶点。

在小鼠的缺血-再灌注损伤（IRI）模型中，雄性小鼠肾小管表现出明显的铁死亡传播和线粒体损伤，而雌性小鼠几乎不出现这一现象。铁死亡抑制剂Fer-1在雄性小鼠中显著保护肾功能，但在雌性中作用有限。进一步的转基因小鼠模型证实，雌性小鼠的肾小管坏死更少，血清肌酐和尿素水平更低，但这种差异并非源于GPX4 （铁死亡核心调控子）表达水平的不同。这表明，雌性肾小管中铁死亡的传播被抑制，且对铁死亡具有内源性抵抗力。

进一步研究了性激素对铁死亡的影响后，作者发现，睾酮对铁死亡影响不大，而17β-雌二醇及其羟基化衍生物（2OH-E2和4OH-E2）作为强效自由基捕获抗氧化剂（RTA），可显著抑制铁死亡，保护细胞免受多种诱导剂损伤。荧光激活抑制自氧化分析（ FENIX ， fluorescence-enabled inhibited autoxidation ）显示，2OH-E2和4OH-E2的活性接近经典铁死亡抑制剂Fer-1。雌性小鼠肾小管和血浆中OH-E2含量显著高于雄性，且在肾小管中有明显积累。外源性2OH-E2能保护雄性小鼠免受IRI，但在雌性中无额外效果。因此，雌激素可作为 RTA 直接中断脂质过氧化反应，是非基因组水平的重要抗铁死亡机制。

羟基雌二醇在被氧化为醌类后，可以通过FSP1（AIFM2编码）在NADPH依赖下再生，从而增强其抗氧化活性。FSP1缺失或抑制使细胞对铁死亡更敏感，并提高2OH-E2的保护阈值。但FSP1缺陷并未完全消除雌性小鼠的保护效应，提示体内存在其他抗铁死亡系统共同发挥作用。进一步研究发现，硫氧还蛋白和过氧化物还原酶在FSP1缺陷情况下上调，形成冗余保护。

雌激素受体α（ESR1）缺陷的雌性小鼠对IRI显著敏感，铁死亡增加，可被Fer-1逆转。进一步研究发现，ESR1在基因组水平通过双重机制保护肾小管：其一，雌性肾小管中氢过硫化物水平更高，可有效抑制铁死亡。缺失关键合成酶CSE的雌性小鼠对损伤敏感，而补充GSSSG可保护雄性肾小管。ESR1通过下调ETHE1等分解酶，维持较高的氢过硫化物水平，从而发挥保护作用。其二，雄性和ESR1缺陷雌性小鼠中ACSL4、FAR1和AGPS等关键酶上调，促进醚脂生成，增加铁死亡敏感性。雌性通过ESR1抑制这些基因，从而降低膜脂过氧化的风险。去卵巢小鼠及绝经后女性中AGPS和FAR1表达上调，提示绝经后女性在分子层面更接近男性的铁死亡敏感表型。因此，雄性和绝经后女性肾小管因醚脂可塑性对铁死亡和急性肾小管坏死敏感，而氢过硫化物的生成在女性中作为抗铁死亡系统发挥作用。

不仅在小鼠模型，作者还在猪肾小管和人类肾组织样本中验证了这些发现。首先，猪肾小管中雄性和ESR1缺陷雌性肾小管ACSL4、FAR1和AGP 同样表达上调。其次，人类肾脏活检与单细胞转录组数据表明，AKI 发生时 AGPS、FAR1等基因上调，且绝经前女性的表达水平明显低于男性和绝经后女性。这一结果揭示了性别与内分泌状态对肾脏铁死亡敏感性的跨物种一致性。

综上，本研究阐明了雌激素通过双重机制保护肾脏免受急性损伤：在非基因组水平，羟基雌二醇作为强效抗氧化剂直接阻断脂质过氧化反应；在基因组水平，ESR1既增强含硫氢抗铁死亡系统，又抑制醚脂代谢可塑性，从而整体降低肾小管铁死亡传播风险。这一机制不仅解释了女性（尤其是绝经前女性）在AKI中的天然保护效应，也提示可通过增强这些通路开发新的分子干预策略。对于男性和绝经后女性而言，靶向自由基捕获类化合物、提升含硫氢水平或抑制醚脂合成，可成为个体化治疗AKI的潜在方向。

制版人：十一

参考文献

1. harfuddin, A. A. & Molitoris, B. A. Pathophysiology of ischemic acute kidney injury.Nat. Rev. Nephrol.7, 189–200 (2011).

2. Silbiger, S. R. & Neugarten, J. The impact of gender on the progression of chronic renal disease.Am. J. Kidney Dis.25, 515–533 (1995).

学术合作组织

（*排名不分先后）