Nature | 父母基因的拉锯战：大规模研究揭示遗传印记如何塑造人类性状

摘要：亲本起源效应（POEs）是指遗传变异对表型的影响取决于其来自父亲还是母亲，这一现象传统上与基因组印记相关。基因组印记是一种表观遗传机制，导致某些基因仅表达来自某一亲本的等位基因。进化理论认为， POEs源于亲本间对后代资源分配的冲突：父源等位基因倾向于促进后代

撰文|易

亲本起源效应（POEs）是指遗传变异对表型的影响取决于其来自父亲还是母亲，这一现象传统上与基因组印记相关。基因组印记是一种表观遗传机制，导致某些基因仅表达来自某一亲本的等位基因。进化理论认为， POEs源于亲本间对后代资源分配的冲突：父源等位基因倾向于促进后代生长以最大化自身基因传递，而母源等位基因则更注重资源保存以平衡多次繁殖的需求。尽管POEs在动物模型和少数人类疾病中已被证实，但其对复杂性状（如身高、代谢疾病）的影响仍缺乏系统性研究。主要挑战在于大规模人群研究中难以获取亲本基因组数据，导致POEs的检测和分析受限。此外，现有研究多聚焦于已知印记区域，而POEs在非印记区域的潜在作用及其机制尚不明确。

近日，瑞士洛桑大学Zoltán Kutalik和Robin J. Hofmeister团队在Nature期刊上发表题为Parent-of-origin effects on complex traits in up to 236,781 individuals的研究论文，开发了一种无需亲本基因组数据即可推断等位基因亲本起源的创新方法，在超10万人的大规模队列中系统鉴定了30多个亲本起源效应（POEs），发现约三分之一呈现父母相反的遗传效应，特别是在生长和代谢相关性状中，为亲本冲突理论提供了迄今为止最全面的人类遗传学证据。

作者开发了一套多步骤计算框架，通过整合染色体间单倍型分型（interchromosomal phasing）、线粒体DNA（mtDNA）、X染色体共享模式及兄弟姐妹间的性别特异性重组信息，推断等位基因的亲本起源。该方法首先利用亲属关系（如亲子对、兄弟姐妹）作为 “ 代理亲本 ” ，通过身份同源（IBD）分析构建染色体单倍型；随后结合X染色体（男性中仅来自母亲）和mtDNA（母系遗传）的遗传特征，区分父源与母源单倍型。此外，基于性别特异性重组图谱，对兄弟姐妹中的交叉事件进行亲本起源概率分配。这一策略在英国生物银行中成功应用于109,385名白人英国个体，较传统方法样本量提升4.7倍，且验证队列中准确率达97.94%。

通过对59种复杂性状和14,000多个蛋白质定量性状位点（pQTLs）进行全基因组关联分析，对比母源与父源效应，研究发现超过30个显著的POEs，其中三分之一表现为 “ 双极效应 ” （bipolar dominance），即同一等位基因依亲本来源对性状产生相反影响。例如，7q32.2区域的rs62471721对甘油三酯水平的作用：父源等位基因升高血脂，而母源等位基因降低血脂，可能与印记基因KLF14（母系表达）和MEST（父系表达）的协同调控有关。在11p15.5印记区域（含H19/IGF2基因簇），rs10838787对2型糖尿病（T2D）风险呈现双极效应：父源A等位基因增加风险，母源同一等位基因则降低风险，支持亲本冲突假说。此外，20q13.32区域的rs80116540对脂肪分布的双极效应提示GNAS基因的印记调控可能影响体脂分配。

在非印记区域，研究发现了6个新的POEs，如端粒长度相关基因TERC和NAF1的父源特异性效应。早期生命阶段分析显示，部分成人身高和BMI的POEs在儿童期已显现（如rs77708343对婴儿身高的影响），表明POEs对生长发育的长期影响。蛋白质组学分析进一步揭示POEs可调控血浆蛋白水平（如CPA4的母源效应）。

在跨队列验证中，87%的可测试关联得到复现。遗传力分析表明，POEs对表型变异的贡献虽低于加性效应，但在胰岛素样生长因子1（IGF1）、甘油三酯等性状中，印记区域的POEs遗传力显著富集。这些结果不仅证实了POEs在复杂性状中的广泛作用，还为亲本冲突理论提供了迄今最全面的人类证据。

总而言之，本研究通过创新方法首次在超10万人大规模人群中系统解析了亲本起源效应（POEs），成功鉴定出30多个显著关联位点，其中三分之一呈现父母相反的遗传效应。研究特别发现，在生长（如身高）和代谢（如2型糖尿病）相关性状中，父源和母源基因存在明显的 “ 对抗效应 ” ，这为解释亲本基因冲突提供了迄今为止最有力的人类遗传学证据。这些发现不仅揭示了基因组印记在复杂性状中的重要作用，也为理解人类疾病的遗传机制开辟了新视角。

制版人：十一

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