摘要：美国基于人口的实验室主动监测确定，毛霉菌病的累积发病率为1.7/100万人年[4]。到2016年，毛霉菌病相关住院人数已达到16/100万人年[5]。此外，发达国家和发展中国家之间存在显著的流行病学差异[6]。印度毛霉菌病的发病率一直远高于世界平均水平，患病率

病原体、流行病学和风险因素

毛霉菌病最常见的病原体包括根霉、毛霉和横梗霉，占所有病例的90%[1]。根霉属是导致全球>70%的毛霉菌病病例的最普遍病原体[2,3]。

美国基于人口的实验室主动监测确定，毛霉菌病的累积发病率为1.7/100万人年[4]。到2016年，毛霉菌病相关住院人数已达到16/100万人年[5]。此外，发达国家和发展中国家之间存在显著的流行病学差异[6]。印度毛霉菌病的发病率一直远高于世界平均水平，患病率约为全球发病率的70倍[7]，特别是在COVID-19大流行期间，COVID-19相关毛霉菌病（CAM）患者的数量有所增加。中国[8]、巴基斯坦和伊朗[9,10]的年感染率或发病率也有所增加。

毛霉菌病的常见危险因素包括糖尿病、血液恶性肿瘤、造血干细胞移植、实体器官移植、长期中性粒细胞减少、使用皮质类固醇、去铁胺治疗、早产和低的出生体重。结核病后和慢性肾衰竭也已成为新的风险群体[11]。血液恶性肿瘤和器官移植受者是发达国家的主要危险因素，而未控制的糖尿病和不适当的皮质类固醇使用是发展中国家的主要危险因素[12,13]。

毛霉菌病的临床特征

毛霉菌病的临床类型分为肺毛霉菌病（PM）、鼻眼眶脑毛霉菌病（ROCM）、播散性毛霉菌病、皮肤或软组织毛霉菌病（CM）、胃肠道毛霉菌病（GM）和其他罕见形式，如肾脏感染、心内膜炎、骨髓炎和腹膜炎。ROCM最普遍，尤其是在糖尿病患者中，其次是PM。PM常见于长期中性粒细胞减少症和严重移植物抗宿主病和糖尿病酮症酸中毒患者。CM是第三大最常见的毛霉菌病类型，可发生于未确诊基础疾病（糖尿病或血液恶性肿瘤）的患者。创伤是最常见的CM传播方式。此外，CM和GM在儿童中更常见，尤其是在营养不良和早产儿中。详细的临床表现总结见下表。

表-毛霉菌病的临床表现

毛霉菌病的诊断

毛霉菌病的诊断很困难，主要基于：（1）宿主危险因素;（2）毛霉菌病的临床表现;（3）微生物学证据（痰液、支气管肺泡灌洗液、支气管刷提取物或通过病因诊断发现毛霉菌的鼻窦穿刺提取物）;（4）组织病理学证据（从无菌部位采集的组织或其他标本经病原学或组织病理学诊断发现毛霉菌）。可能的毛霉菌病：1 + 2；很可能的毛霉菌病：1 + 2 + 3；确诊的毛霉菌病：1 + 2 + 3 + 4。

毛霉菌病的确切诊断需要阳性病原学。培养，涂片显微镜检查和病变活检，包括特定染色，是确定临床病因最方便的诊断方法。病理学上，在显微镜下观察到毛霉菌的特征是宽的、不规则的、菌丝被坏死组织或炎性细胞包围。血管浸润、神经浸润和血栓形成是常见的病变。如果检测到毛霉孢子或菌丝，则应进行后续物种鉴定。培养是微生物诊断的金标准，可以进行抗真菌药敏试验。然而，由于缺乏临床数据，不建议使用抗真菌药敏试验来管理毛霉菌病。基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF）和基于分子的方法可用于培养分离物鉴定。血清学诊断方法如(1,3)-β-D-葡聚糖（BDG）和半乳甘露聚糖检测，不用于诊断毛霉菌病，但可用于鉴别侵袭性曲霉菌病。

毛霉菌病的治疗

手术

对于毛霉菌病的治疗，许多指南建议将根治性手术清创作为一线治疗。肺毛霉菌病的手术治疗包括开放手术（开胸手术、肺叶切除术）和微创手术（电视辅助胸腔镜手术、机器人辅助胸腔镜手术）。

抗真菌药

（1）两性霉素 B 制剂

多项国际指南推荐将两性霉素B脂质体（LAmB）作为毛霉菌病的一线治疗方法。由于两性霉素B脱氧胆酸盐（AmBD）具有更多的不良反应，因此仅在其他抗真菌药物不可用时使用。治疗毛霉菌病（不包括颅脑毛霉菌病）的AmBD推荐剂量为0.7-1.0 mg/kg/天，颅脑毛霉菌病推荐1.0-1.5 mg/kg/天。LAmB可比AmBD以更高剂量使用。强烈建议所有器官感染的剂量为5-10 mg/kg/天，但中枢神经系统感染的推荐治疗剂量为≥10 mg/kg/天。

（2）泊沙康唑

在唑类药物中，只有泊沙康唑和艾沙康唑在体外对毛霉菌有明显的抑制作用。泊沙康唑是一种广谱三唑，可抑制真菌酶和14α-麦角甾醇去甲基化酶并阻断细胞膜合成。泊沙康唑目前有三种剂型：泊沙康唑口服混悬剂（OS）、泊沙康唑缓释片（DR）和静脉注射泊沙康唑（IV），后两种是新制剂（POSnew）。POSnew具有更好的生物利用度和药物暴露，并且POSnew表现出药代动力学优势，与混悬剂相比，患者间差异更小。指南推荐将DR-POS和IV-POS作为一线治疗[11]。泊沙康唑治疗毛霉菌病的总成功率为54%[14]。POSnew在治疗毛霉菌病方面比 AmB具有更好的疗效、更低的42天全因死亡率和更少的副作用。此外，泊沙康唑偶尔用于儿童，中位剂量为21 mg/kg是安全且可耐受的[15]。POSnew单药治疗被2016年ECIL-6指南推荐作为挽救治疗（BII级）[16]。对于免疫功能低下的患者，尤其是中性粒细胞减少和移植物抗宿主病患者，DR-POS和IV-POS可作为主要预防用药。以泊沙康唑为基础的预防治疗可显著降低IFD的风险，并延长无感染生存期。泊沙康唑的血清浓度与治疗和预防作用有关；因此建议监测泊沙康唑的血药浓度。

（3）艾沙康唑

艾沙康唑是一种新型唑类药物，通过减少麦角甾醇合成发挥抗真菌作用。艾沙康唑的药代动力学具有显著优势，其终末半衰期（184 h）长，分布容积（400 L）大[17]。它还显示出对毛霉菌有很强的体外抗菌活性。艾沙康唑目前被推荐用于毛霉菌病的挽救治疗，无需监测血浆药物浓度。

（4）棘白菌素

棘白菌素是靶向β-(1,3)-D-葡聚糖合酶（GS）的特异性非竞争性抑制剂，GS是一种合成真菌细胞壁必需成分的酶。在毛霉菌属中，细胞壁主要含有β-(1,6)-D-葡聚糖，导致棘白菌素在体外对毛霉菌属的活性降低。在标准的体外药敏试验中，棘白菌素类药物对毛霉菌素没有活性。然而，卡泊芬净与两性霉素B、泊沙康唑或伊曲康唑的联合在体外具有协同作用。

联合治疗

由于数据有限，联合治疗毛霉菌病的疗效仍不确定。体外联合研究表明，抗真菌药物之间的相互作用大多无动于衷，只有棘白菌素类与唑类或两性霉素B联合使用才能达到一定的协同作用。在动物模型中，抗真菌药物的组合并不总是表现出协同效应。LAmB联合三唑类是临床实践中治疗毛霉菌病的主要联合疗法。难治性毛霉菌病患者也受益于AmB制剂联合泊沙康唑。由于目前没有足够的证据表明联合治疗优于单药治疗，因此指南不推荐将联合治疗作为一线治疗。

治疗毛霉菌病的多学科方法

毛霉菌病的临床表现是非特异性的，临床医生需对高危人群保持高度警惕，早期诊断和早期有效治疗以挽救生命，这需要多学科团队（MDT）管理。放射学、感染性疾病和手术在治疗的MDT中至关重要，病理学和实验室检查结果对诊断十分关键，耳鼻喉科、眼科、神经外科利于部分患者清创，重症医学为重症患者术后提供医疗支持，临床药剂师指导安全用药。MDT是毛霉菌病患者早期诊断、个体化治疗和改善预后的重要模式。

来源：医百健康指南