摘要：3月25日，恒瑞医药宣布与默沙东（MSD）就其脂蛋白(a)[Lp(a)]口服小分子项目HRS-5346达成独家许可协议，该项合作总金额达19.7亿美元。在此之前的2024年10月，阿斯利康（AstraZeneca）也宣布与石药集团达成授权合作，推进开发一款临床
转自：医药观澜
3月25日，恒瑞医药宣布与默沙东（MSD）就其脂蛋白(a)[Lp(a)]口服小分子项目HRS-5346达成独家许可协议，该项合作总金额达19.7亿美元。在此之前的2024年10月，阿斯利康（AstraZeneca）也宣布与石药集团达成授权合作，推进开发一款临床前小分子Lp(a)抑制剂YS2302018，该项合作的总金额达20.2亿美元。多项合作进展激发了行业对于Lp(a)靶点的极大关注。
近年来研究显示，高Lp(a)是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立危险因素，靶向Lp(a)的降脂疗法正在成为心血管疾病防治的重要突破点之一。根据公开资料，全球有近10款以Lp(a)为靶点的创新疗法正在积极进行临床研究，多款产品已经进入3期临床，有希望在未来1~2年公布结果。这些药物主要为siRNA和ASO等寡核苷酸疗法，同时也包括小分子和基因编辑疗法等。其中多款疗法也已经在早期临床研究中表现出突破性的长效降脂潜力。
多款寡核苷酸Lp(a)降脂疗法已经进入3期临床
在靶向Lp(a)的疗法中，寡核苷酸疗法是重要的组成部分。这些核酸类降脂疗法普遍更长效，有助于在一定程度上简化患者血脂管理。
其中，礼来公司（Eli Lilly and Company）在研新药lepodisiran是一种GalNAc偶联的小干扰RNA（siRNA）药物，其靶向LPA基因，通过破坏肝脏中产生载脂蛋白(a)[apo(a)]的mRNA来减少Lp(a)的产生。根据礼来在2023年美国心脏协会科学会议上公布的首个人体研究结果，与安慰剂相比，lepodisiran单次给药可安全、强效、持久地（长达337天）降低受试者的血清Lp(a)水平，其中608mg剂量组受试者的Lp(a)水平在第48周时最大中位降幅达到了97%。目前，这款疗法正处于国际多中心（含中国）3期临床研究阶段，评估该产品在Lp(a)水平升高的成人中对主要不良心血管事件的影响。在给药方式上，lepodisiran为400mg皮下注射，每6个月注射一次。
安进（Amgen）在研的olpasiran同样是一种siRNA疗法，可通过诱导编码载脂蛋白(a)的mRNA降解，从而阻断Lp(a)的生成。今年3月，学术期刊JAMA Cardiology以简要报告形式发表了olpasiran的2期临床试验OCEAN（a）-DOSE的积极结果。12周给药一次，高剂量组在治疗36周时Lp(a)降低超90%，效果持续至48周。目前该疗法治疗ASCVD患者的疗效与安全性正在3期试验当中接受评估，预计在2026年年底公布初步结果。该疗法还被行业媒体Evaluate评为2025年潜在重磅的10项研发管线。
诺华（Novartis）和Ionis Pharmaceuticals公司联合开发的反义寡核苷酸（ASO）疗法pelacarsen也已经进入国际多中心（含中国）3期临床试验阶段，对超过8000名确诊具有心血管疾病且Lp(a)水平升高的患者进行评估。该试验预计在2025年5月底完成。行业媒体BioPharma Dive认为，这是2025上半年值得关注的十大临床试验之一。在此前的2b期临床研究中，pelacarsen在高剂量时使98%的心血管疾病患者的Lp(a)水平达到指南建议的目标水平。
除了上述产品，还有其他几款寡核苷酸疗法已经进入临床研究阶段。比如：
Silence Therapeutics在研的siRNA疗法zerlasiran，发表于JAMA的2期试验结果显示，无论是300mg（16周或24周一次）还是450mg（24周一次）的zerlasiran，在用药36周内均可使Lp(a)水平降低至少80%，且首次给药后60周内均可观察到Lp(a)水平的持续降低；
赫吉亚生物研发的GalNAc偶联修饰的siRNA药物Kylo-11已经于2024年6月完成中国临床1期首例受试者给药，它可通过抑制肝脏中载脂蛋白(a)基因LPA的表达，调节血液中的Lp(a)水平。动物实验显示，Kylo-11单次皮下给药能持续有效降低食蟹猴的血清Lp(a)水平达数月之久，并对LDL-C具有一定的抑制作用‘
靖因药业研发的siRNA疗法SRSD216注射液于近日在中国获批IND，该产品可特异性调节LPA基因，减少肝脏载脂蛋白(a)的产生并降低循环中的Lp(a)水平。临床前体内研究表明，单次给药后，Lp(a)水平降低几乎100%，且效果持续超6个月。
小分子、基因编辑疗法
除了寡核苷酸疗法，还有其他靶向Lp(a)的疗法研发取得了一定进展，包括基因编辑和适合口服的小分子化药等。
其中，礼来在研的muvalaplin为每日一次口服小分子Lp(a)抑制剂，它通过阻断载脂蛋白(a)和载脂蛋白B相互作用，同时避免与同源蛋白纤溶酶原的相互作用，抑制Lp(a)形成。该产品已经在2期临床试验中取得了积极结果，治疗12周时可使患者Lp(a)相对基线降低85.8%。这些数据已经发表在JAMA期刊，并在2024年美国心脏协会（AHA）科学年会上同时发布。
恒瑞医药本次达成合作的HRS-5346同样是一种在研的Lp(a)口服小分子抑制剂，目前正在中国进行2期临床试验，针对适应证为高脂蛋白(a)血症。临床前数据显示，HRS-5346给药后可有效改善脂蛋白紊乱，安全性良好。
CRISPR Therapeutics在研的CTX320是一种基于CRISPR的体内基因编辑疗法，旨在敲除肝脏中Lp(a)的载脂蛋白(a)成分。在临床前研究中，该产品单次输注2 mg/kg的CTX320可使非人类灵长类动物的血浆Lp(a)水平显著且持久地降低。到第14天，血浆Lp(a)水平比基线平均下降94%，持续到第224天。该产品已经在澳大利亚启动1期临床研究。
ASCVD是全球范围内致残和致死的主要原因之一。在过去的许多年，尽管研究人员在不断尝试新的有效治疗方法，但仍然有数百万人正在遭受ASCVD带来的痛苦和困扰。希望这些在研疗法在后续研究中顺利进行，并获得好的结果，早日为患者带来新的治疗选择。
参考资料：
[1]各公司官网及官方新闻稿
[2]CTX320: An Investigational in vivo CRISPR-Based Therapy Efficiently and Durably Reduces Lipoprotein (a) Levels in Non-Human Primates After a Single Dose. Retrieved Nov 11，2023, From https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10871/presentation/12770
来源：新浪财经
