摘要：高迁移率族蛋白A2（HMGA2）在乳腺癌等多瘤种中高表达，且与患者不良生存率显著相关。其通过靶向TGFβ/SMAD、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、WNT/β-环连蛋白等信号通路，调控上皮-间质转化（EMT）相关标志物表达，促进癌症侵袭转移。此外，非编码RNA

● 前言

高迁移率族蛋白A2（HMGA2）在乳腺癌等多瘤种中高表达，且与患者不良生存率显著相关。其通过靶向TGFβ/SMAD、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、WNT/β-环连蛋白等信号通路，调控上皮-间质转化（EMT）相关标志物表达，促进癌症侵袭转移。此外，非编码RNA也通过加速EMT进程参与HMGA2诱导的癌症进展。因此，探讨HMGA2在癌症中的表达变化及其对EMT和肿瘤进展的作用机制，对于探索新的癌症治疗策略具有重要意义。

HMGA2蛋白具有重要的生物学功能，在基因调控和细胞周期变化中发挥重要生物学功能。该蛋白的编码基因包含5个外显子，其中前3个外显子含有DNA结合结构域，即AT钩基序。AT钩基序的独特回文序列PGRGP被1-2个带正电荷的氨基酸（如赖氨酸或精氨酸）包围，这一结构使HMGA2能够与富含AT的DNA区域及DNA小沟中的酸性C端尾部结合，进而引起DNA结构的有序改变。

在胚胎发育早期，HMGA2的表达水平较高。但在正常成熟组织中，其表达量相对较低，仅在肺、肾和滑膜组织中维持一定水平。而在癌症中，HMGA2的表达显著升高，且与癌症的分级、转移及患者生存率存在显著相关性。高表达的HMGA2可促进细胞表型从上皮向间充质转变。

HMGA2通过多种机制参与调节EMT过程（图1），EMT功能异常是推动癌症侵袭和转移的重要因素。HMGA2过表达会降低上皮标志物钙粘蛋白1（CDH1）的表达，同时通过靶向TGFβ/SMAD、MAPK和WNT/β-连环蛋白信号通路，升高波形蛋白（VIM）、Snail蛋白、Slug蛋白和纤连蛋白（FN）的水平。此外，新型非编码RNA在HMGA2诱导的癌症转移和侵袭过程中发挥着关键作用。

综上，HMGA2通过影响EMT过程促进肿瘤的转移和侵袭，在癌症的进展中起着关键调控作用。

乳腺癌是女性癌症相关疾病负担的主要原因之一。EMT过程的发生会使乳腺癌细胞产生耐药性，而抑制EMT可提高乳腺癌细胞的药物敏感性。越来越多的证据表明，HMGA2在乳腺癌患者中高表达，并且这种高表达与晚期肿瘤分级呈正相关。

HMGA2通过诱导EMT促进乳腺癌的转移和侵袭，其中多种信号蛋白在其调控过程中起关键作用。研究发现，用TGFβ刺激敲除了HMGA2的细胞，EMT期间本应上调的Snail蛋白、SERPINE1、FN1等基因均被抑制，这进一步证实了HMGA2在TGFβ诱导的EMT中的重要作用。此外，WNT10B网络中的β-连环蛋白/HMGA2/EZH2信号转导与三阴性乳腺癌（TNBC）的生存和转移相关。

在三阴性乳腺癌中，HMGA2还可抑制Yes相关蛋白（YAP）的泛素化，调节YAP的稳定性，从而影响肿瘤中的EMT。目前HMGA2与BACH1的联合靶向被认为是一种有效的治疗策略，研究显示两者的联合敲低可显著降低细胞迁移能力和EMT水平。

同时，癌症干细胞的形成可能源于非干细胞癌细胞的微环境信号。Lin-28B/let-7/HMGA2轴被STAT3/NF-κB激活后，可调节EMT和癌症干细胞的形成，其中HMGA2在这一过程中起关键作用。

在微小RNA（miRNA）方面，与临床病理因子相关的miRNA差异表达与HMGA2诱导的EMT密切相关。例如，miR-33b在乳腺癌组织中低表达，可靶向HMGA2及其SALL4和TWIST1等相关因子；miR-143-5p作为负调控因子，可以通过直接靶向HMGA2降低VIM和CDH2的蛋白表达，同时升高CDH1的表达。

此外，新型非编码RNA在HMGA2诱导的转移和侵袭中也发挥着重要作用。例如，circHMCU的上调有助于乳腺癌进展，其通过与HMGA2结合促进细胞增殖和转移；靶向miR-211/HMGA2轴的lncRNA NEAT1可促进EMT表型，进而加剧乳腺癌的转移和化疗耐药。

通过上述机制，HMGA2在乳腺癌的发生发展中发挥了重要作用，为乳腺癌治疗提供了新的潜在靶点。

HMGA2在乳腺癌领域的相关研究

HMGA2可以作为乳腺癌不良预后的生物标志物

研究背景：HMGA2基因及蛋白在多瘤种中的表达均存在异常。然而，关于HMGA2在乳腺癌中的表达情况，特别是其与乳腺癌预后之间的关系，目前的研究仍然有限。

研究方法：对浙江大学医学院附属第二医院的273例乳腺癌标本和生物芯片国家工程中心的310例验证标本进行免疫组化检测，评估HMGA2的表达水平。

研究结果：HMGA2表达与肿瘤的分级和预后不良密切相关。亚组分析进一步表明，HMGA2的高表达与不良预后存在显著关联，尤其在II-III期患者（HR 2.06, 95%CI 1.14-3.72）、低病理学分级（HR 7.28, 95%CI 1.57-33.83）以及非三阴性乳腺癌患者中（HR 2.19, 95%CI 1.22-3.91）。基因集富集分析也证实，HMGA2水平与化生和间充质表型的基因表达标记之间呈显著正相关关系。

研究结论：HMGA2在乳腺癌中的表达可能与更高的恶性程度相关，因此可被视为不良预后的生物标志物。此外，HMGA2还有潜力发展为乳腺癌治疗的新靶点。

HMGA2可以作为TNBC的新治疗靶点

研究背景：TNBC患者的转移潜能是决定临床结局的关键因素。HMGA2作为一种新型染色质结构调控因子，其在TNBC转移中的具体作用仍需深入研究。

研究方法：通过基因组数据Commons（GDC）的癌症基因组图谱（TCGA）和免疫组化技术分析HMGA2在TNBC与非TNBC患者中的表达差异，并利用Kaplan-Meier法评估其与预后的相关性；借助细胞划痕实验、Transwell实验及肺转移模型验证HMGA2在TNBC转移中的作用，同时运用RNA测序等多种实验探究其作为染色质结构调控因子的作用机制。

研究结果：TNBC患者中HMGA2表达显著高于非TNBC患者；Kaplan-Meier生存分析显示，HMGA2高表达与TNBC患者预后不良密切相关。功能研究表明，下调HMGA2可显著抑制TNBC的转移进程。机制研究揭示，HMGA2通过转录激活基质金属蛋白酶（MMPs）促进TNBC转移。

研究结论：HMGA2通过促进MMPs表达驱动TNBC转移，为TNBC的治疗提供了新的靶点。

总结与展望

HMGA2在乳腺癌等多瘤种中呈过表达状态，且与EMT及肿瘤侵袭过程密切相关。鉴于此，靶向HMGA2有望在抑制肿瘤生长、逆转EMT表型、阻止转移与侵袭等方面发挥多重作用。这表明HMGA2是提升癌症治疗效果和改善患者生存率的潜在靶点。

然而，目前针对HMGA2的治疗策略仍存在不足，例如缺乏有效的小分子抑制剂。未来需深入阐明HMGA2调控EMT的具体分子机制，探索基因修饰等策略，以提供更有效的治疗方法来阻断癌症转移和改善患者预后。

参考文献：

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[3] Qiao L, Liang Z, Ma P, Zhang S, Sun C, Luo W, Yu L. HMGA2 interacts with KAT6A to regulate MMPs chromatin architecture and promote triple-negative breast cancer metastasis. Front Immunol. 2025 May 22;16:1590368. doi: 10.3389/fimmu.2025.1590368.

编辑：Yuri

审校：KIKI

排版：KIKI

执行：Uni

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来源：医脉通肿瘤科