摘要：2025年2月，复旦大学杨文静，郭玮，孙云帆和王蓓丽共同通讯在Hepatology（IF=12.9）在线发表题为“Platelet-mediated circulating tumor cell evasion from natural killer cell

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循环肿瘤细胞（CTCs）是癌症转移的前体。然而，CTCs在血行转移过程中如何逃避免疫监视仍不清楚。

2025年2月，复旦大学杨文静，郭玮，孙云帆和王蓓丽共同通讯在Hepatology（IF=12.9）在线发表题为“Platelet-mediated circulating tumor cell evasion from natural killer cell killing through immune checkpoint CD155-TIGIT”的研究论文。该研究通过单细胞RNA测序和多重免疫荧光分析多种癌症类型的血液样本，识别了CTC-血小板的粘附。

临床上，CTC-血小板聚集与肝细胞癌（HCC）患者较短的无进展生存期和总生存期显著相关。体外、外源性和体内实验表明，血小板直接粘附使癌细胞通过上调抑制性检查点CD155（PVR细胞黏附分子）获得了逃避自然杀伤细胞（NK细胞）杀伤的能力，从而促进远处转移。机制上，CD155通过FAK/JNK/c-Jun级联反应以血小板接触依赖的方式转录调控。进一步的竞争实验和细胞毒性实验揭示，CTC上的CD155通过与免疫受体TIGIT结合抑制NK细胞的细胞毒性，但不与CD96和DNAM1这两个CD155的其他受体结合。用TIGIT抗体中断CD155-TIGIT的相互作用，恢复了NK细胞对CTC的免疫监视，并显著减缓了肿瘤转移。

肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的近90%，并且是全球第四大死亡原因。HCC术后死亡的主要原因是肿瘤细胞的转移性扩散，因为循环肿瘤细胞（CTCs）是转移的前体。CTCs从原发肿瘤部位脱落，进入血液并容易被免疫细胞消除。然而，只有少部分CTCs能够生存下来。因此，CTCs抵抗免疫攻击的机制可能是肿瘤扩散的“致命弱点”。然而，CTCs如何在血液循环中逃避免疫监视仍然大部分未知。

模式机理图（图片源自Hepatology）

血小板（PLTs）是血液中丰富的细胞。血小板与CTCs的相互作用是所有血液细胞中研究最广泛的，且已知CTCs会被血小板包围，血小板在其表面形成微血栓并在癌症转移中发挥关键作用。血小板通过多种机制协助CTCs转移，进而导致次级肿瘤的形成。在一种机制中，血小板形成肿瘤细胞-血小板微聚集物，充当物理屏障。在另一种机制中，血小板转移成分以增强癌细胞-血小板的相互作用，从而增加CTCs在转移灶中的滞留。或者，血小板直接释放炎性细胞因子，塑造免疫抑制的肿瘤微环境或分泌因子，如TGF-β，促进上皮-间质转化和转移扩散。然而，血小板在贡献CTC免疫逃逸中的精确机制尚未完全阐明。

作者先前的单细胞RNA测序数据表明，CTCs中表达有高水平的血小板相关基因。在所有CTC阳性患者中，70%的患者表现出CTC-血小板粘附，并且这些患者的预后显著较差。体外、外源性和体内实验表明，直接的血小板粘附上调了肿瘤细胞上的CD155表达。这种上调通过CD155与免疫受体TIGIT的相互作用，使肿瘤细胞在与自然杀伤（NK）细胞相遇时能够生存，从而促进肿瘤细胞的转移性扩散。机制实验表明，血小板粘附通过FAK/JNK/c-Jun级联反应上调CD155。更重要的是，阻断CD155-TIGIT相互作用能够有效增强NK细胞对CTCs的细胞毒性杀伤，并减轻远处转移。

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来源：临床肝胆病杂志