解码HER2与PD-L1在晚期胃癌中的分子图谱：开启精准治疗新视野

摘要：胃癌作为全球第五大癌症相关死亡原因，其治疗一直是医学领域的难点与重点[1]。近年来，分子靶向治疗与免疫治疗的飞速发展，为晚期胃癌患者带来了新的希望。在众多分子靶点中，表皮生长因子受体2（HER2）和程序性死亡配体1（PD-L1）以其关键的治疗地位备受关注

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HER2和PD-L1为晚期胃癌精准诊疗提供探索新方向

胃癌作为全球第五大癌症相关死亡原因，其治疗一直是医学领域的难点与重点[1]。近年来，分子靶向治疗与免疫治疗的飞速发展，为晚期胃癌患者带来了新的希望。在众多分子靶点中，表皮生长因子受体2（HER2）和程序性死亡配体1（PD-L1）以其关键的治疗地位备受关注[2-4]。然而，目前关于这两个靶点在晚期胃癌中的相关性、临床及基因组特征以及预后差异的研究尚不充分。2025年5月30日发表于Frontiers in Immunology杂志上的一项研究[5]，通过对390例晚期胃癌患者的肿瘤组织与血液样本进行深度分析，揭开了HER2和PD-L1在晚期胃癌分子图谱中的神秘面纱，为精准治疗提供了重要理论依据和实践指导。

研究方法

研究纳入了2021年6月至2023年10月期间某医院收治的390例病理诊断为晚期胃癌的患者，收集了患者的肿瘤组织和配对血液样本。所有患者在样本采集时均未接受包括抗HER2治疗在内的全身治疗。该研究的排除标准包括未经病理证实的胃癌病例、未提供组织或血液样本的病例以及样本的细胞块含有少于20%的肿瘤细胞的病例。使用特定的DNA提取试剂盒分别从肿瘤组织和血液样本中提取DNA，并进行文库构建。利用Illumina NextSeq500平台进行测序。采用荧光原位杂交（FISH）方法对254例胃癌样本进行HER2基因扩增检测，以确定HER2阳性标准。使用Dako 22C3pharmDx系统测定每位患者的PD-L1表达水平，以综合阳性评分（CPS）≥1定义为PD-L1阳性，并基于既往临床试验数据进一步分析了CPS阈值为5、10和20时的临床和分子特征。

研究结果

1 HER2扩增检测

采用FISH和NGS方法测定了254个胃癌的HER2扩增状态。其中，FISH检测到33个具有HER2扩增的胃癌病例，而NGS检测到32个扩增拷贝大于2.0的胃癌病例。为了验证NGS检测HER2扩增的性能，将NGS的阳性阈值定义为2.5、3.0、4.0、5.0和6.0，并将结果与FISH作为参考进行比较。当NGS检测HER2扩增的阳性阈值设定为2.5时，与FISH检测结果的一致性最高（99.6%），灵敏度达97.0%，特异性为100%。因此，当阈值设为2.5拷贝时，NGS检测HER2扩增的结果与FISH高度一致，可作为后续NGS检测HER2扩增阳性的阈值。

2 HER2扩增与TP53突变

所有参与者都成功完成了靶向测序。在胃癌病例中，突变率最高的10个基因是TP53（59%）、HER2（19%）、LRP1B（16%）、CDH1（14%）、ARID1A（13%）、PIK3CA（11%）、APC（9%）、ATM（7%）、KMT2C（6%）和PREX2（6%），它们可能在胃癌的生物学过程中发挥着重要作用。

研究者进一步分析了HER2扩增状态与临床和基因组特征之间的关联。受试者诊断时的平均年龄为62.9岁，HER2扩增组（拷贝数≥2.5）和非扩增组（P=0.748）之间没有显著差异。同样HER2扩增状态与性别之间没有显著相关性（P=0.067）。鉴于TP53的突变率最高，分析了HER2扩增状态和TP53之间的关联，结果显示HER2扩增组的TP53突变率显著高于非扩增组（P

基于HER2扩增与TP53突变的关系，根据患者的状态进一步分类，并使用公共数据库分析预后差异。与HER2扩增阴性和TP53突变肿瘤患者相比，具有HER2扩增和TP53突变的胃癌患者的总生存期（OS）显著缩短（20.4个月 vs 54.04个月，P=0.03）。然而，中位DFS没有差异（33.61个月 vs 44.91个月，P=0.83）。此外，在HER2扩增阴性的胃癌患者中，与没有TP53突变的患者相比，TP53突变患者的中位OS显著更高（54.04个月 vs 25.59个月，P=0.02）。同样，中位DFS没有差异（44.91个月 vs 40.6个月，P=0.61）。

3 HER2扩增与PD-L1表达

考虑到PD-L1表达在晚期胃癌中的重要性，探索了CPS评分阈值为1、5、10和20时与PD-L1表达相关的独特临床特征和基因组特征。无论PD-L1的阳性阈值如何，HER2扩增和PD-L1表达均无显著相关性。但总体而言，与阴性组相比，HER2扩增阳性与PD-L1阳性表达比例较低相关[33.9%（n=117） vs 20.0%（n=9），P=0.088]，且在阈值为5时观察到最明显的差异。

4 PD-L1表达与临床分子特征

在CPS阈值为5、10和20时，PD-L1阳性与较高比例的高肿瘤突变负荷（TMB-H）状态和MSI-H相关（P＜0.05）。且在不同PD-L1表达水平下，肿瘤信号通路相关基因的突变特征存在差异，如在CPS阈值为5时，PD-L1阳性表达与染色质修饰、组蛋白修饰、PI3K信号通路等相关的基因突变率升高有关，这些通路可能影响免疫治疗反应，为免疫治疗的患者分层提供潜在的分子依据。

研究结论

本研究深入剖析了HER2和PD-L1在晚期胃癌中的分子特征及其与临床预后的关系，为胃癌的精准治疗提供了宝贵的数据支持。其成果不仅有助于优化HER2和PD-L1检测方法，还为联合靶向治疗和免疫治疗的临床应用提供了理论依据。通过深入了解胃癌的分子图谱，有望实现对胃癌患者的个体化治疗，提高效果治疗，改善患者的预后和生活质量。同时，该研究也为未来胃癌治疗策略的制定和优化指明了方向，为深入探索胃癌的分子机制和潜在治疗靶点奠定了基础。

参考文献：

[1]Siegel RL, Giaquinto AN, Jemal A. Cancer statistics, 2024. CA Cancer J Clin. 2024;74(1):12-49.

[2]Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature. 2014;513(7517):202-209.

[3]Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-697.

[4]Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10294):27-40.

[5]Yao J, Sun Q, Wu H, et al. Decoding the molecular landscape: HER2 and PD-L1 in advanced gastric cancer. Front Immunol. 2025;16:1567308. Published 2025 May 30.

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审批编号：CN-166377 过期日期：2026-08-18

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