摘要：近年来，电化学催化作为一种绿色、可持续的化学反应，受到越来越多的关注。尤其是基于自由基的电化学反应，通过降低能量壁垒、避免使用过量的氧化剂或还原剂，能够在温和条件下实现高效的分子转化。对于远程选择性功能化反应（如烯烃的远程自由基功能化）尤为重要。然而，如何在远

研究背景

近年来，电化学催化作为一种绿色、可持续的化学反应，受到越来越多的关注。尤其是基于自由基的电化学反应，通过降低能量壁垒、避免使用过量的氧化剂或还原剂，能够在温和条件下实现高效的分子转化。对于远程选择性功能化反应（如烯烃的远程自由基功能化）尤为重要。然而，如何在远离催化中心的位点有效提高反应的区域选择性，一直是研究中的难题。传统的经典反应方法（如Michael加成、Aldol反应等）虽然能通过负载催化剂实现高效合成，但对于远程位点的选择性控制及立体化学调节常常受到较大限制。

成果简介

基于此，中国科学技术大学郭昌教授团队提出了一种镍催化的电化学自由基反应策略，实现在烯烃远程位点进行选择性功能化的高效合成。该研究以“Enantioselective electrochemical nickel-catalyzed vinylogous radical reactions”为题，发表在《Science Advances》期刊上。

作者简介

郭昌，中国科学技术大学合肥微尺度物质科学国家研究中心教授，博士生导师。国家高层次青年人才计划入选者。研究方向主要包括不对称电催化合成、联合催化及天然产物的全合成。致力于通过新型不对称催化研究提升反应的活性与选择性，推动高效、原子经济性和环境友好的现代有机合成化学的发展。在Nat. Chem.，Nat. Commun.，Nat. Synth.，Sci. Adv.，J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.等高水平期刊发表论文数十篇。

研究亮点

1、高效电化学镍催化：该研究提出了一种电化学镍催化自由基反应方法，能够在温和条件下对多种底物进行远程功能化，成功克服了传统方法在远程位点功能化中的挑战。

2、优异的区域选择性和立体选择性：该方法在多个不同位置（α、γ、ε、η）成功实现了高选择性地引入新的立体中心，表现出极高的区域和立体选择性（最高可达98%对映体过量）。

3、广泛的底物适应性和合成应用：研究展示了该方法在多种底物上的广泛适应性，并成功用于多个具有挑战性的分子合成，包括对(-)-ethosuximide的全合成。

图1 阳极氧化过程基于自由基的非对称电化学远程催化的概念和设计思路

图1展示了该研究中电化学自由基反应的设计理念及其重要步骤。首先，图中展示了延长烯烃链的烯醇盐结构和其在电化学反应中的反应性。研究通过计算福基函数（f−(r)）预测了不同位置的亲核反应性，结果表明，延长的烯烃链中，终端位置的自由基反应最为有利。为此，研究提出通过电化学手段在这些位置上生成自由基并加以选择性地功能化。图中的关键点是展示了如何利用电流驱动反应，借助电氧化过程生成自由基，并且通过选择合适的氧化介质（如Cp2Fe）来优化反应条件。通过与不同氧化电位的中介物的比较，研究揭示了理想的氧化电位范围，能够有效促进镍催化的烯烃反应，而不会发生底物的过度氧化。这种中介物优化的方法是实现高选择性反应的关键，尤其是在无外部氧化剂的情况下。

图2 机理研究

图2深入探讨了反应中各个电化学中介物的角色以及它们如何在电化学反应中发挥作用。研究中使用了循环伏安法（CV）来分析不同中介物的氧化还原电位，探讨了其在反应中的有效性。展示了几种不同的铁基中介物（如Cp2Fe）在电化学条件下的表现，比较了它们的氧化电位范围，揭示了它们与镍配合物中间体的交互作用。研究结果表明，具有适当氧化电位的中介物（如Cp2Fe）可以有效促进镍结合烯醇盐中间体的氧化，同时又避免了底物的过度氧化。接着展示了不同中介物在反应中的影响，分析了其对产物选择性和反应速率的影响，如，Cp2Fe的加入显著提高了反应产物的收率，而低电位中介物则导致反应效率低下。该机理研究为进一步优化反应条件和选择适当的电化学中介物提供了理论支持。

图3 乙烯基自由基反应的底物范围

图3展示了镍催化电化学自由基反应在多个底物上的适应性和效果。研究采用了各种不同的烯醇衍生物，并探索了它们在该电化学反应中的表现。图中详细列出了多种烯醇盐在反应中的转换情况，包括从α到η位置的不同功能化产物。研究表明，尽管底物的电子密度差异较大，反应仍能够高效进行，并且产生的产品具有高的立体选择性。数据展示了这些底物在反应中的表现，例如，使用不同取代基的烯醇盐（如含有烷基、芳基和氟基的衍生物），都能够生成高对映体过量的产物。结果证明，该电化学催化方法的广泛适用性，特别是在面对不同类型的烯醇底物时，仍能保持较高的反应效率和选择性。

图4 镍催化不对称电化学烷基化反应

图4展示了镍催化电化学反应在烷基化反应中的应用。该图通过一系列实验结果，展示了不同的烯醇盐与烷基化试剂的反应情况，揭示了该方法在不对称烷基化反应中的优异表现。实验表明，使用不同功能基团的烯醇盐，能够高效地与烷基化试剂反应，生成相应的烷基化产物，并且保持了较高的对映体过量（高达96%）。此外，还展示了不同反应条件下的优化结果，包括溶剂的选择和电流的调节，进一步提高了产物的收率和选择性。最后，结果强调了电化学反应在合成化学中的应用潜力，尤其是在复杂分子的构建过程中，能够提供新的路径和方法。

图5 合成实用性与不对称总合成

图5展示了该电化学方法在全合成中的实际应用，特别是在(-)-ethosuximide合成中的成功案例。图中通过一系列转化反应，详细展示了如何利用该电化学催化方法将简单的中间体转化为目标分子。具体来说，从关键中间体（如3n）出发，通过一系列功能化反应，成功地合成了结构复杂的分子。此外，图中还展示了如何将电化学催化产物进一步转化为不同类型的官能团，如醛、酮和酯等，突显了该方法在合成化学中的广泛应用潜力。实验结果还证明了该方法在不同规模下的可操作性，即使在大规模反应中，也能保持高收率和高对映体过量，为未来的工业化合成提供了有力的支持。

总结展望

该研究提出的镍催化电化学自由基反应为合成化学中远程位点的功能化提供了新的思路和方法。通过化学反应设计和中介物的优化，成功实现了在多个位置引入新立体中心的目标，为合成高度功能化的分子提供了可靠的路径。尽管该方法在底物适应性和立体选择性方面取得了显著成果，但仍有许多挑战需要解决，特别是在更加复杂的底物体系和反应条件下的应用。未来的研究可以进一步探索该方法在不对称合成中的潜力，并在工业规模的合成中验证其可操作性与实用性。

文献信息

Enantioselective electrochemical nickel-catalyzed vinylogous radical reactions. Science Advances, https://doi.org/10.1126/sciadv.adu5594.

来源：华算科技