摘要：自2014年首款双特异性抗体（BsAbs）药物Blincyto获得FDA批准以来，这一创新治疗模式便持续受到业界的广泛关注。近日，行业媒体BioCentury发布的分析报告指出，随着多项关键临床试验的推进和监管里程碑的预期达成，双特异性疗法有望成为2025年生
转自：药明康德
自2014年首款双特异性抗体（BsAbs）药物Blincyto获得FDA批准以来，这一创新治疗模式便持续受到业界的广泛关注。近日，行业媒体BioCentury发布的分析报告指出，随着多项关键临床试验的推进和监管里程碑的预期达成，双特异性疗法有望成为2025年生物医药领域的突破性趋势之一。此外，报告还特别聚焦了一些潜在的最具临床潜力的研发管线，在今天的文章里，药明康德内容团队将就此报告内容并结合公开资料，向读者介绍这些研发管线以及该领域的产业趋势。
双特异性抗体（BsAbs）是一类具有两个不同结合域的抗体，能够同时靶向两种抗原或同一抗原的不同表位。相较于传统单克隆抗体，其核心优势在于“一药多能”，通过双重靶向机制实现协同效应和信号通路拮抗调控。例如，同时阻断肿瘤微环境中的PD-L1和VEGF通路，或通过CD3ε/CD20双靶点重定向T细胞杀伤恶性B淋巴细胞肿瘤。这种“1+1>2”的治疗效能不仅减少联合用药的复杂性，还显著提升异质性疾病的覆盖率和治疗应答率。
目前，双特异性疗法的应用已超越肿瘤治疗，展现出在多种疾病领域的潜力。肿瘤领域的掩蔽型双特异性抗体（Masked BsAbs）通过肿瘤微环境特异性激活，提高治疗指数；自身免疫疾病中，T细胞接合器通过B细胞耗竭实现免疫重置，为类风湿关节炎等炎症疾病带来新选择。此外，双特异性疗法还被探索用于神经退行性疾病、血管疾病、眼部疾病、血液学疾病和感染性疾病，展现出跨疾病谱系的广泛应用潜力。目前，双特异性疗法正加速进入临床开发阶段，展现出突破性潜力。随着更多临床数据的公布，其分子设计创新和靶点扩展将推动在多种适应症中的精准应用，或将改变现有治疗模式。
值得期待的双特异性疗法研发管线进展
研发项目：CTX-009（tovecimig）
研发公司：Compass Therapeutics
靶点：VEGF/DLL4
研发状态：COMPANION-002研究预计在2025年第一季度公布顶线数据
CTX-009是一种双特异性抗体，可同时阻断Delta样配体4（DLL4）和血管内皮生长因子A（VEGF-A）信号通路，这两种通路对血管生成和肿瘤血管化至关重要。CTX-009的临床前和早期临床数据表明，阻断这两种通路可在结直肠癌、胃癌、胆管癌、胰腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）等多种实体瘤中发挥强大的抗肿瘤活性。在对已获批准的抗血管内皮生长因子疗法耐药、且已接受过多重治疗的癌症患者中，已观察到CTX-009单药治疗所引发的部分缓解（PR）。
CTX-009联合紫杉醇治疗胆道癌的2期临床研究的中期试验结果显示：CTX-009对经治患者具有抗肿瘤活性。在24名入组患者中，22名患者达到部分缓解或疾病稳定（SD），临床获益率达92%；10名患者达到PR，总缓解率（ORR）达42%，其中9名达到PR的患者已根据RECIST 1.1评估确认，1名患者仍待确认。此外，该疗法耐受性良好，展现出初步的安全性特征，与之前的研究结果一致。
该药物的2/3期COMPANION-002研究预计在2025年第一季度公布顶线数据。
研发项目：Ivonescimab
研发公司：康方生物（Akeso Biopharma），Summit Therapeutics
靶点：PD-1/VEGF
研发状态：全球3期HARMONi研究结果预计将于2025年年中公布
Ivonescimab是一种靶向PD-1和VEGF的双特异性抗体，最初由康方生物开发，可阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，同时阻断VEGF与VEGF受体的结合。康方生物公开资料指出，鉴于VEGF和PD-1在肿瘤微环境中的共表达，与联合疗法相比，该产品作为单一药物同时阻断这两个靶点，可能会更有效地阻断这两个信号通路，增强抗肿瘤活性。此外，与联合疗法相比，ivonescimab的安全性优势显著，与VEGF靶点相关的毒副作用大幅度降低。
此前，Summit Therapeutics已与康方生物达成协议，获得ivonescimab在北美、南美、欧洲、中东、非洲和日本的独家开发和商业化权益。在2024年世界肺癌大会（WCLC 2024）上公布的3期临床试验HARMONi-2的主要分析数据显示，ivonescimab与获批重磅免疫检查点抑制剂相比，作为一线疗法，显著降低了PD-L1阳性晚期NSCLC患者疾病进展或死亡的风险。行业媒体Evaluate在今年年初发布的2025年生物医药产业趋势报告中将其列为2025年潜在重磅的10项研发管线之一。
Ivonescimab的全球3期HARMONi研究结果预计将于年中公布。如果研究结果积极，这一进展可能会为其他PD-（L）1×VEGF双特异性药物，以及针对其他靶点的双特异性药物，带来更强有力的发展动力。
研发项目：IMM2510
研发公司：Instil Bio，宜明昂科（Immuneonco Biopharmaceuticals）
靶点：PD-L1/VEGF
研发状态：预计在2025年下半年公布该药物单药治疗NSCLC的1/2期临床研究初步数据
IMM2510是一种新型的、潜在“best-in-class”的PD-L1/VEGF双特异性抗体，由PD-L1抗体与VEGF受体融合而成，能够同时靶向PD-L1和VEGF。与其他PD-L1×VEGF抗体相比，IMM2510的独特之处在于其能够结合VEGF-A以外的多种VEGF受体配体，较小的分子量使其具有更好的肿瘤穿透能力，同时其增强的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）活性进一步提升了肿瘤杀伤效果。IMM2510已经完成了一项针对晚期实体瘤的1期剂量递增临床试验，并显示出多项疗效信号，其中包括对PD-1抑制剂治疗失败的鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）患者的显著疗效。具体而言，在25名可评估疗效的患者中，3名患者达到PR，包括1例sq-NSCLC（癌症驱动基因阴性，既往免疫治疗失败）患者、1例胸腺腺鳞癌（PD-L1 CPS 80）患者和1例sq-NSCLC患者。此外，7名患者病情稳定，其中4名患者的肿瘤负荷减少超过15%。基于该研究结果，推荐的2期剂量（RP2D）被确定为20.0 mg/kg。总体而言，IMM2510耐受性良好，并在实体瘤中展现出初步的抗肿瘤活性，支持其进一步开展后续临床研究。
Instil Bio与宜明昂科计划于今年下半年公布IMM2510的1/2期单药治疗NSCLC患者的临床研究更新数据。
研发项目：CLN-978
研发公司：Cullinan Therapeutics
靶点：CD19/CD3
研发状态：预计在2025年第四季度公布1期临床研究初步数据
CLN-978是一种新型、高效能、半衰期延长的CD19/CD3双特异性T细胞接合器。它通过工程化设计，能够以高亲和力结合CD19，有效靶向表达极低水平CD19的B细胞，并在体外和体内实验中均展现出强效的重定向靶细胞溶解能力。CLN-978的结构包含两个单链可变片段（scFv）：一个与CD19靶点具有极高亲和力，另一个与T细胞上的CD3结合；此外，它还包含一个与人血清白蛋白（HSA）结合的结构域，这一设计显著延长了其在血清中的半衰期。通过皮下给药，CLN-978不仅提高了药物的稳定性，还可能降低系统性毒性，为患者提供更安全的治疗选择。
目前，CLN-978针对中度至重度系统性红斑狼疮（SLE）患者的1期临床试验正在进行中，Cullinan公司计划在2025年第四季度公布该研究的初步数据。
研发项目：Petosemtamab
研发公司：Merus
靶点：EGFR/LGR5
研发状态：预计在2025年公布该药物与Keytruda联合一线治疗头颈癌的3期临床试验更新，以及该药物单药或联合化疗治疗结直肠癌的1/2临床试验的初步数据
Petosemtamab是通过Merus公司Biclonics平台所开发的一款在研EGFR和LGR5靶向的ADCC增强型IgG1双特异性抗体。据Merus公司官网资料介绍，在临床前模型中，petosemtamab可以结合并触发表达LGR5的肿瘤干细胞中的EGFR降解。该产品通过两种作用机制发挥抗癌作用：通过阻断癌症起始细胞（tumorinitiating cells）的生长和生存途径；通过免疫效应细胞的招募和增强，直接杀死实体肿瘤中持续存在并可能导致复发和转移的癌症起始细胞。它已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌患者，这些患者在接受铂类化疗和PD-1或PD-L1靶向抗体治疗后病情出现进展。
在既往接受治疗（2L+）的复发/转移性头颈部鳞状细胞癌（r/m HNSCC）患者中开展的2期试验的中期数据显示，1500 mg剂量的petosemtamab单药治疗在2L+ HNSCC患者中展现出显著的临床疗效，有近半患者获得缓解。
目前，petosemtamab还在开展针对结直肠癌的2期临床研究，以及一项针对HNSCC的3期临床研究。Merus公司计划在2025年公布该药物与Keytruda联合一线治疗头颈癌的3期临床试验更新，以及该药物单药或联合化疗治疗结直肠癌的1/2试验的初步数据。
研发项目：JANX008
研发公司：Janux Therapeutics
靶点：EGFR/CD3
研发状态：预计在2025年公布1期临床结果的更新
JANX008是一种肿瘤活化T细胞接合器（TRACTr），其结构包含EGFR和CD3结合域、用于延长循环半衰期的白蛋白结合域，以及两个蛋白酶可切割的掩蔽基团，分别用于抑制靶细胞上的EGFR结合和T细胞上的CD3结合。在肿瘤微环境中，特异性的蛋白水解作用能够将EGFR掩蔽基团和串联CD3掩蔽基团（连同白蛋白结合域）从JANX008上切割分离。这一机制使得EGFR和CD3的结合仅限于肿瘤部位，并随后激活T细胞对癌细胞的靶向杀伤作用。白蛋白结合域的丢失使得从肿瘤部位迁移出去的激活态JANX008能够被迅速清除，减少了其在健康组织中的潜在积累，从而减少药物蓄积可能带来的安全性风险。
在临床前研究中，JANX008表现出了显著的裂解依赖性抗肿瘤活性，并且在非人灵长类动物中耐受性良好，对健康组织的毒性以及细胞因子释放综合征（CRS）风险较低。此外，与未掩蔽的T细胞接合器相比，JANX008表现出更好的安全性和药代动力学（PK）特性。根据Janux公司此前公布的临床数据，该药物正在1a期临床试验中接受评估，受试者为已知表达高水平EGFR的晚期或转移性实体瘤患者，包括结直肠癌、头颈鳞状细胞癌、NSCLC和肾细胞癌。初步数据显示，一名NSCLC患者在接受每周一次0.15 mg JANX008治疗后，观察到根据RECIST标准确定的部分缓解，100%目标肺部病变减少，肝转移消除，且无CRS或治疗相关不良反应。
据悉，Janux公司计划在今年公布JANX008针对实体瘤患者的1期临床试验结果更新。
随着双特异性疗法在临床阶段的不断推进，我们期待这一创新疗法取得突破，早日惠及更多患者。希望每一项试验都能顺利通过考验，为未被满足的医疗需求带来新的曙光，彰显科学战胜疾病的力量。
参考资料：
[1] 2025 catalysts: Bispecifics poised toenter new era. Retrieved March 21 , 2025.From https://www.biocentury.com/article/654736/2025-catalysts-bispecifics-poised-to-enter-new-era
[2] Bispecific Antibodies: An Area ofResearch and Clinical Applications. Retrieved March 21 , 2025. Fromhttps://www.fda.gov/drugs/spotlight-cder-science/bispecific-antibodies-area-research-and-clinical-applications
[3] 各公司官网
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来源：新浪财经