摘要：很多朋友不了解PARP抑制剂在前列腺癌中的应用，更不太清楚什么情况下使用更好，因此我从肿瘤特征以及PARP抑制剂的作用机制入手，将这个问题写明白，希望对广大患者朋友有帮助!
很多朋友不了解PARP抑制剂在前列腺癌中的应用，更不太清楚什么情况下使用更好，因此我从肿瘤特征以及PARP抑制剂的作用机制入手，将这个问题写明白，希望对广大患者朋友有帮助!
为了维持基因组的稳定性和完整性，细胞进化出了一套精密复杂的DNA损伤应答（DDR）网络，其中包含多种修复途径以应对不同类型的DNA损伤。在前列腺癌的背景下，两条通路尤为关键：碱基切除修复（BER）和同源重组修复（HRR）。
BER通路主要负责修复由氧化应激、烷化剂等因素引起的DNA单链断裂（SSB）和碱基损伤。PARP酶家族，特别是其中丰度最高的PARP1，是BER通路中的关键“哨兵” 。当DNA出现单链断裂时，PARP1能够迅速识别并结合到损伤位点。结合后，PARP1被激活，以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）为底物，催化合成带负电荷的多聚（ADP-核糖）（PAR）长链，并将这些链共价连接到自身及其他靶蛋白上，这一过程称为PAR化（PARylation）。这些PAR链如同一个招募平台，吸引并聚集其他关键的BER修复蛋白，如X射线修复交叉互补蛋白1（XRCC1）、DNA聚合酶和DNA连接酶等，从而高效地完成单链断裂的修复。
与BER不同，HRR通路负责修复对细胞危害更大的DNA双链断裂（DSB）。DSB若未能被准确修复，极易导致染色体畸变、基因组不稳定，甚至细胞死亡。HRR被认为是一种高保真度的修复机制，因为它利用完整的姐妹染色单体作为模板来精确修复断裂的DNA链。这一过程的精确性依赖于一个由众多蛋白组成的复杂网络，其中BRCA1和BRCA2扮演着不可或缺的核心角色。由于需要姐妹染色单体作为模板，HRR通路的活性被严格限制在细胞周期的S期（DNA复制期）和G2期（复制后期）。
“合成致死”（Synthetic Lethality）是解释PARPi在特定肿瘤中高效杀伤作用的核心理论。遗传学概念指的是，两个基因中任意一个单独失活不影响细胞存活，但两者同时失活则会导致细胞死亡 。PARP与BRCA基因之间的相互作用，是合成致死概念在肿瘤治疗领域的典范。
在一个拥有正常HRR功能的细胞中，即使使用PARPi抑制了BER通路，细胞仍然可以依赖健全的HRR通路来修复在DNA复制过程中可能产生的DSB，从而维持存活。反之，在一个携带BRCA1/2基因突变（导致HRR功能缺陷，即HRD）的癌细胞中，虽然其修复DSB的主要途径已经受损，但细胞仍能通过BER等其他修复途径勉强维持基因组的稳定性，得以存活。
PARPi的治疗策略正是利用了这种癌细胞固有的缺陷。当对一个携带BRCA1/2突变的HRD癌细胞施用PARPi时，细胞内两条关键的DNA修复通路——BER和HRR——均被阻断。PARPi抑制了BER通路，导致SSB无法被及时修复并不断累积。当细胞进入S期进行DNA复制时，复制叉会与这些未修复的SSB相遇，导致复制叉停滞、崩溃，进而产生大量的、毒性极强的DSB。由于该癌细胞本身就存在HRR缺陷，无法有效修复这些新产生的DSB，最终导致大规模的基因组不稳定、染色体断裂，并启动细胞凋亡程序，从而实现对癌细胞的选择性杀伤，而对HRR功能正常的健康细胞影响甚微。
最初的模型认为，PARPi的疗效主要源于其对PARP酶催化活性的抑制，从而阻止PAR链的合成，导致SSB的累积。然而，后续更深入的研究揭示了一个更为关键的作用机制——“PARP捕获”（PARP trapping）。
PARPi不仅是竞争性地结合到PARP1酶的NAD+结合口袋，抑制其催化活性，更重要的是，这种结合会引起PARP1蛋白构象的改变，将其“锁定”在DNA损伤位点上，形成一个稳定且具有高度细胞毒性的“PARPi-PARP1-DNA”三联复合物。这个被捕获的复合物本身就是一个巨大的物理障碍，它会严重阻碍DNA复制和转录等关键的细胞生命过程。相较于仅仅是SSB的累积，这种物理性的阻碍对细胞的杀伤力要强大得多。
不同的PARPi具有不同的捕获效率，这并不完全与其催化抑制能力（即IC50值）成正比。例如，他拉唑帕尼（Talazoparib）被认为是一种极强的PARP捕获剂，而维利帕尼（Veliparib）的捕获能力则相对较弱。这种捕获效率的差异，在很大程度上解释了不同PARPi在临床前和临床研究中表现出的不同效力和毒性特征。因此，现代PARPi的研发和评估，已从单纯追求对酶活性的抑制，转向优化药物的捕获能力，以期在肿瘤细胞中形成更稳定、更致命的蛋白-DNA复合物。
PARPi的合成致死效应并非一个静态过程，它与细胞的增殖状态密切相关，特别是细胞周期的S期, 这是PARPi发挥最大杀伤效应的先决条件。
PARPi诱导的细胞毒性，其根源在于复制压力（Replication Stress）的急剧增加。在S期，当DNA复制叉沿着模板链行进时，一旦遭遇被捕获的PARP1-DNA复合物，就会导致复制叉前进受阻、停滞，最终崩溃。复制叉的崩溃是产生致命性DSB的关键步骤，而这些DSB正是HRD细胞无法修复的损伤类型。研究表明，PARPi处理会导致S期进程延缓，并在复制过程中诱导单链DNA缺口（ssGAPs）的形成，特别是在滞后链的冈崎片段加工过程中，这些ssGAPs是预测药物敏感性的关键损伤形式。
因此，PARPi的疗效存在一个明确的双重前提：第一，是细胞基因层面的脆弱性，即存在HRR通路缺陷（回答了“是什么”的问题）；第二，是细胞所处的生理状态，即必须处于活跃的增殖周期中（回答了“在何时”的问题）。一个携带BRCA突变但处于静止期（G0期）或增殖缓慢的癌细胞，可能对PARPi的敏感性较低，因为缺乏活跃的DNA复制过程来将药物诱导的损伤转化为不可修复的DSB。这一认识对于临床实践具有重要指导意义，例如，肿瘤的增殖指数（如Ki-67水平）可能成为预测PARPi疗效的潜在生物标志物。
在前列腺癌中，HRR通路基因的改变并非罕见，其发生率随着疾病的进展而显著升高。综合多项大规模基因组测序研究的数据，在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，约有20%至30%的肿瘤携带HRR基因的致病性改变。这一比例在局限性前列腺癌中较低，约为5%至10%，表明HRR缺陷可能与肿瘤的侵袭和转移过程有关。
这些基因改变可分为两大类：胚系突变（Germline mutations）和体系突变（Somatic mutations）。胚系突变是可遗传的，存在于患者的每一个细胞中；而体系突变是后天在肿瘤组织中获得的。在mCRPC患者中，约12%至16%携带胚系HRR突变，如果将体系突变也计算在内，总体突变率则更高。这一发现不仅对患者本人的治疗选择至关重要，也对其家庭成员的遗传性肿瘤风险评估具有重要意义。
虽然BRCA1和BRCA2（特别是BRCA2）是前列腺癌中最常见且与PARPi疗效最密切相关的HRR基因，但敏感性谱系远不止于此。在mCRPC患者中，BRCA2的突变率约为5%至13%，是导致PARPi高度敏感的最强预测因子。
然而，临床试验的入组标准和NCCN等权威指南均认可了更广泛的HRR基因列表，这些基因的突变同样可能使肿瘤对PARPi敏感。这些基因包括（但不限于）：ATM、PALB2、CHEK2、CDK12、FANCA、RAD51D、BRIP1、RAD51B、RAD51C、RAD54L、BARD1等。
至关重要的是，并非所有HRR基因突变的临床意义都是等同的，它们之间存在着一个明显的“敏感性等级”。携带BRCA1/2（尤其是双等位基因失活）突变的患者对PARPi的响应率最高，临床获益最为显著。相比之下，携带ATM或CHEK2等基因突变的患者，其肿瘤的同源重组缺陷程度（HRD score）可能较低，对PARPi的响应率也明显更低，甚至在某些分析中未观察到显著的生存获益。这种敏感性的差异源于这些蛋白在HRR通路中的不同功能和重要性。例如，BRCA2直接参与RAD51蛋白在DNA断裂末端的加载，是HRR执行阶段的核心；而ATM则主要作为上游的损伤信号感受器和激活器，其功能缺失对HRR的影响可能不如BRCA2缺失那么彻底。这一等级划分的存在，对临床决策提出了更高要求，即不能简单地将所有“HRR突变阳性”患者视为一个同质群体。
上述数据明确指出，对转移性前列腺癌患者进行全面的基因组检测，已成为现代临床实践的必要组成部分。NCCN等国际权威指南均强烈推荐对转移性前列腺癌患者进行胚系和/或体系的HRR基因检测。
检测可以通过多种方式进行。传统的组织活检（包括原发灶或转移灶的肿瘤组织）是金标准，可以直接分析肿瘤细胞的基因状态。近年来，液体活检技术，即通过检测外周血中的循环肿瘤DNA（ctDNA），提供了一种创伤性更小、可重复性更高的方法，能够动态监测肿瘤基因组的演变，对于评估治疗耐药和发现新的治疗靶点具有重要价值。
临床实践中一个持续的挑战是如何解读“意义未明的变异”（Variants of Unknown Significance, VUS）。这些基因序列的改变虽然被检测到，但其是否会真正导致蛋白功能丧失并影响临床结局尚不明确，这给临床决策带来了一定的困惑。
基因 (Gene)mCRPC中大致流行率 (胚系+体系)相关PARPi敏感性支持证据BRCA28% - 13%高PROfound试验中显示出最高的响应率和最显著的生存获益；HRD评分高BRCA11% - 2%高临床获益明确，但因突变率较低，数据相对有限ATM6% - 12%低/不确定PROfound试验亚组分析显示无显著生存获益；HRD评分较低PALB2~0.5% - 1%中度功能上与BRCA2密切相关，被认为是重要的敏感性预测因子，但数据有限CHEK22% - 5%低/不确定临床数据显示响应率较低；HRD评分低CDK124% - 6%中度/不确定与基因组不稳定性相关，但对PARPi的敏感性仍在研究中，部分研究显示有响应其他HRR基因各不确定包括RAD51C/D, BRIP1, FANCA等，被列为潜在靶点，但个体数据稀少，临床意义需进一步验证mCRPC是前列腺癌的致死阶段，治疗选择有限。PARPi的出现为这一领域的治疗带来了革命性的变化。本节将系统性地回顾和剖析奠定PARPi在mCRPC中标准治疗地位的几项关键性III期临床试验，从后线单药治疗到一线联合用药，追溯其临床应用的演进路径。
PROfound试验（NCT02987543）是首个证实PARPi在经分子标志物选择的mCRPC患者中取得成功的III期随机对照研究，其结果改变了mCRPC的治疗格局。
试验设计：该研究纳入了既往接受过一种新型ARPI（如恩扎卢胺或阿比特龙）治疗后疾病进展的mCRPC患者。所有患者均需经肿瘤组织基因检测证实存在HRR基因改变。研究根据基因突变类型将患者分为两个队列：队列A包含携带BRCA1、BRCA2或ATM基因突变的患者，这是研究的主要分析人群；队列B则包含携带其他12种预设HRR基因（如PALB2, CDK12等）突变的患者。患者按2:1的比例随机分配，分别接受奥拉帕利单药治疗或医生选择的对照治疗（换用另一种ARPI）。队列A的疗效：试验成功达到了其主要终点。在队列A中，与对照组相比，奥拉帕利治疗显著延长了影像学无进展生存期（rPFS）。奥拉帕利组的中位rPFS为7.4个月，而对照组仅为3.6个月，疾病进展或死亡的风险降低了66%（风险比 = 0.34）。总生存期（OS）获益：尽管对照组中有高达67%的患者在疾病进展后交叉至奥拉帕利治疗组，从而可能稀释OS的差异，但研究最终仍显示出具有统计学意义的总生存期获益。奥拉帕利组的中位OS为19.1个月，显著优于对照组的14.7个月（HR = 0.69）。基因特异性分析：对PROfound试验数据的深入挖掘，进一步印证了前述的“敏感性等级”概念。试验的整体获益主要由携带BRCA1/2突变的患者群体驱动。在这一亚组中，奥拉帕利的疗效更为突出，中位rPFS达到了9.8个月（HR = 0.22）。形成鲜明对比的是，探索性分析显示，仅携带ATM突变的患者亚组并未从奥拉帕利治疗中获得显著的生存益处 。这一发现具有重大的临床指导意义，它表明在解读“HRR突变阳性”时，必须考虑具体的基因类型。基于PROfound试验的阳性结果，美国食品药品监督管理局（FDA）及全球多个监管机构批准了奥拉帕利用于治疗既往接受过恩扎卢胺或阿比特龙治疗后进展的HRRm mCRPC患者，正式确立了PARPi在该领域的治疗地位。
在单药治疗取得成功后，研究者们开始探索将PARPi推向更前线的治疗，并与ARPI联合使用。这一策略的理论基础在于两者之间潜在的协同作用。临床前研究表明，雄激素受体（AR）信号通路本身参与了DNA修复基因的转录调控。因此，使用ARPI强效抑制AR信号，可能会下调某些DNA修复蛋白的表达，从而在HRR功能正常的肿瘤中诱导一种功能性的HRD状态，即所谓的“BRCAness”，进而增强这些肿瘤对PARPi的敏感性。这一机制为PARPi联合ARPI在未经生物标志物筛选的“全人群”（all-comer）中应用提供了理论依据，类似于使用放射线来抑制HR修复并诱导对PARPi的敏感性。
试验设计：PROpel试验（NCT03732820）是一项大型III期研究，旨在评估奥拉帕利联合阿比特龙作为mCRPC一线治疗的疗效。该研究纳入了未经HRR突变状态筛选的mCRPC患者，随机分配接受奥拉帕利+阿比特龙或安慰剂+阿比特龙治疗。疗效：试验达到了其主要终点。在全人群中，联合治疗组的rPFS显著优于对照组，中位rPFS分别为24.8个月和16.6个月，疾病进展风险降低了34%（HR = 0.66）。亚组分析显示，无论患者是否携带HRR突变，均能从联合治疗中观察到获益，但HRR突变阳性亚组的获益幅度更大（OS的HR分别为0.66 vs 0.89）。总生存期：最终的OS分析显示，联合治疗组的中位OS延长了7.4个月（42.1个月 vs 34.7个月），但这一差异未达到预设的统计学显著性界值（p=0.054）。监管解读：尽管OS未达统计学显著性，但基于其强劲的rPFS获益和OS的积极趋势，该联合方案在某些地区（如欧盟）获得了批准，可用于mCRPC一线治疗，且无需考虑HRR突变状态（但在化疗非临床指征的情况下）。这反映了监管机构对临床获益的综合考量。试验设计：TALAPRO-2试验（NCT03395197）与PROpel设计类似，同样在一线mCRPC的全人群中评估PARPi（他拉唑帕尼）联合ARPI（恩扎卢胺）的疗效。疗效：该试验同样取得了阳性结果。在全人群中，联合治疗显著降低了疾病进展或死亡的风险（HR = 0.63）。在预先设定的HRR缺陷队列中，疗效更为惊人，联合治疗组的中位rPFS尚未达到，而对照组仅为12.3个月（HR = 0.47），显示出巨大的临床获益。总生存期：与PROpel不同，TALAPRO-2的最终OS分析显示，在全人群中，联合治疗组的中位OS达到了45.8个月，显著优于对照组的37.0个月，差异具有统计学意义（HR = 0.80）。在HRR缺陷亚组中，OS获益更加显著，中位OS分别为45.1个月和31.1个月（HR = 0.62）。监管解读：尽管TALAPRO-2在全人群中取得了统计学显著的OS获益，但FDA最终仅批准该联合方案用于携带HRR基因突变的mCRPC患者。这一看似矛盾的决定，深刻反映了监管机构对获益-风险比的审慎评估。在HRR功能正常的患者亚组中，联合治疗带来的OS获益相对有限（HR = 0.88），但患者需要承受显著增加的毒性，特别是血液学毒性（如≥3级贫血发生率高达45%）。FDA的结论是，对于这个亚组，增加的毒性风险超过了有限的生存获益。这一决定凸显了在评估新疗法时，不仅要看统计学P值，更要关注不同患者亚组中临床获益的绝对幅度和相应的安全性代价。综合上述关键试验，mCRPC中PARPi的治疗策略已经清晰化。对于经ARPI治疗失败且携带敏感HRR突变（尤其是BRCA1/2）的患者，PARPi单药治疗（如奥拉帕利）是明确的标准治疗。对于一线mCRPC患者，如果检测到HRR突变，PARPi联合ARPI（如他拉唑帕尼+恩扎卢胺）是优选方案，其带来的生存获益巨大。对于HRR功能未知的患者，联合治疗（如奥拉帕利+阿比特龙）也是一个可行的选择，但需要与患者充分沟通其在不同基因背景下的获益差异以及潜在的毒性风险。
试验 (药物)治疗线数患者人群主要终点 (中位值, HR)关键次要终点 (中位值, HR)FDA监管结果PROfound (奥拉帕利)ARPI经治后HRRm选择 (队列A: BRCA/ATM)rPFS: 7.4 vs 3.6个月; HR 0.34OS: 19.1 vs 14.7个月; HR 0.69批准用于HRRmPROpel (奥拉帕利+阿比特龙)一线全人群rPFS: 24.8 vs 16.6个月; HR 0.66OS: 42.1 vs 34.7个月; HR 0.81 (p=0.054)批准用于BRCAmTALAPRO-2 (他拉唑帕尼+恩扎卢胺)一线全人群rPFS: 未达到 vs 21.9个月; HR 0.63OS: 45.8 vs 37.0个月; HR 0.80 (p=0.016)批准用于HRRm随着PARPi在晚期mCRPC中取得巨大成功，一个自然而然的逻辑延伸便是：将这些高效药物更早地应用于疾病进程中，即在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC，亦称mCSPC）阶段，是否能带来更大的临床获益？本节将探讨在HSPC阶段使用PARPi的理论依据、初步临床证据以及未来的发展方向。
将高效疗法前移至疾病早期阶段，是肿瘤治疗领域一条被反复验证的成功策略。其核心逻辑在于，在肿瘤负荷相对较小、异质性较低、尚未产生广泛耐药性的阶段进行强力干预，有望获得更深、更持久的缓解，从而显著延缓疾病进展至无法治愈的去势抵抗阶段，并可能改善总生存 。
对于前列腺癌，携带HRR基因突变的mHSPC患者被明确定义为高危人群。与HRR功能正常的患者相比，他们通常表现出更强的侵袭性，对标准内分泌治疗的响应时间更短，进展为mCRPC的速度更快，总体预后也更差 。因此，这一特定患者群体迫切需要比当前标准治疗（雄激素剥夺疗法联合ARPI）更为强效的一线治疗方案。PARPi联合ARPI在mCRPC中展现出的协同效应和巨大成功，为在mHSPC阶段测试这一策略提供了坚实的科学和临床基础。
AMPLITUDE试验（NCT04497844）是首个在mCSPC领域报告III期研究结果的PARPi研究，为这一新策略提供了初步但强有力的证据。
试验设计：该研究专门入组了携带HRR基因突变的mCSPC患者，将其随机分配至尼拉帕利（Niraparib）联合阿比特龙+泼尼松（AAP）组，或安慰剂联合AAP组。疗效：试验成功达到了其rPFS的主要终点。结果显示，与标准治疗AAP相比，加入尼拉帕利显著改善了患者的rPFS。在尼拉帕利联合治疗组，中位rPFS尚未达到，而安慰剂组的中位rPFS为29.5个月，这意味着疾病进展或死亡的风险降低了37%（HR = 0.63）。在预设的BRCA1/2突变亚组中，这种获益更为显著，风险降低了48%（HR = 0.52）。其他终点和安全性：研究观察到OS有改善的趋势，但由于随访时间尚短，数据尚未成熟。安全性方面，联合治疗组的≥3级严重不良事件发生率更高，主要包括贫血和高血压，这与PARPi和AAP已知的毒性谱一致 。AMPLITUDE试验的结果是前列腺癌治疗史上的一个重要信号，它首次证实了在激素敏感阶段，针对特定生物标志物人群进行PARPi靶向治疗的有效性。这预示着前列腺癌的治疗范式正从“序贯治疗”向“早期、基于生物标志物的强化联合治疗”转变。
AMPLITUDE试验的成功开启了mHSPC治疗的新篇章，但该领域的探索才刚刚开始。目前，多项大规模III期临床试验正在进行中，旨在验证和扩展这一发现。
EvoPAR-Prostate01（NCT06120491）：这项研究正在评估新一代、对PARP1具有更高选择性的抑制剂Saruparib联合ARPI的疗效。Saruparib的设计旨在通过减少对PARP2的抑制来降低血液学毒性，从而可能改善治疗窗。值得注意的是，该研究同时设立了HRR突变队列和非突变队列，旨在探索选择性PARPi在更广泛人群中的应用潜力。TALAPRO-3（NCT04821622）：这项研究也在mHSPC患者中评估他拉唑帕尼联合恩扎卢胺的疗效。这些正在进行的研究的结果备受期待。如果它们能够证实并复制AMPLITUDE的阳性结果，那么“PARPi + ARPI”联合方案将有望成为新诊断的、携带HRR突变的高危mHSPC患者的新的一线标准治疗。这将使得在mHSPC诊断之初就进行全面的基因组检测，不再仅仅是“推荐”选项，而是决定一线治疗方案的“必须”步骤。
尽管PARPi为前列腺癌治疗带来了显著进步，但在临床实践中，医生和患者仍面临两大核心挑战：获得性耐药的出现以及治疗相关毒性的管理。本节将深入探讨这些挑战，并概述相应的应对策略。
与所有靶向药物一样，尽管初期疗效显著，但大多数肿瘤最终会对PARPi产生耐药，导致疾病复发。理解耐药机制是开发后续治疗策略和克服耐药的关键。目前已知的PARPi耐药机制主要包括：
HRR功能的恢复：这是最常见和最主要的耐药机制。肿瘤细胞可以通过多种方式“绕过”原有的HRR缺陷。BRCA1/2二次突变：在原有的致病性BRCA1/2突变基因内发生新的“回复性”突变，这些新突变能够恢复蛋白的开放阅读框，从而产生具有部分或完全功能的BRCA蛋白。旁路途径的激活：通过下调某些蛋白（如53BP1）的表达，来解除对DNA末端切除的抑制。在BRCA1突变的细胞中，53BP1的缺失可以部分恢复DNA末端切除，从而使HRR通路得以低效地进行，产生耐药。PARP1靶点的改变：PARP1表达下调或缺失：如果肿瘤细胞停止表达PARP1蛋白，那么PARPi就失去了结合和“捕获”的靶点，从而失效。PARP1基因突变：PARP1基因本身发生突变，导致其结构改变，降低了与PARPi的亲和力，使得药物无法有效结合。复制叉的保护：PARPi的核心杀伤机制是诱导复制叉崩溃。因此，任何能够稳定停滞的复制叉、防止其崩溃的机制都可能导致耐药。例如，某些核酸酶（如MRE11）或招募这些酶的蛋白（如PTIP）的功能丧失，可以保护新生的DNA链免于降解，从而使细胞在复制压力下得以存活。药物外排：肿瘤细胞可以通过上调细胞膜上的药物外排泵（如P-糖蛋白，P-gp）的表达，将进入细胞内的PARPi主动泵出，导致细胞内药物浓度不足以达到有效水平。有效管理治疗相关的不良事件（AE）是确保患者能够持续接受治疗并从中获益的前提。奥拉帕利和他拉唑帕尼等PARPi具有相似但又不完全重叠的毒性谱。
常见不良事件（所有级别）：最常报告的副作用包括恶心、疲劳/乏力、贫血和腹泻。这些症状通常为轻至中度，可以通过支持性治疗得到控制。具有临床意义的≥3级不良事件：血液学毒性是PARPi最常见且通常是剂量限制性的毒性。贫血：是所有PARPi最突出的≥3级AE。在PROfound试验中，奥拉帕利单药治疗导致25%的患者因贫血而中断给药。在联合治疗方案中，贫血的发生率更高，例如在TALAPRO-2试验中，他拉唑帕尼联合恩扎卢胺组的≥3级贫血发生率高达45% 。中性粒细胞减少症和血小板减少症：也较为常见，需要密切监测。严重和罕见不良事件：临床医生必须警惕一些发生率低但可能危及生命的严重毒性。骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病（MDS/AML）：这是一种与治疗相关的继发性肿瘤，发生率低于1.5%，但后果严重，可能致命。肺炎：发生率低于1%，但部分病例可能是致命的，需要警惕新的或恶化的呼吸道症状。静脉血栓栓塞（VTE）：包括肺栓塞，在PARPi与ARPI联合使用时风险增加。PROpel试验的数据显示，奥拉帕利联合治疗组的VTE发生率为8%，而对照组为2.5% 。基线评估和常规监测：治疗开始前应评估患者的基线血常规，并在治疗期间至少每月监测一次全血细胞计数。对于出现持续血细胞减少的患者，应增加监测频率。剂量调整：根据不良事件的严重程度，及时采取剂量暂停、剂量下调等措施是管理毒性的主要手段。对于最常见的贫血，可能需要多次剂量调整，严重时甚至需要输注红细胞支持。患者教育：应告知患者可能出现的副作用，特别是VTE和肺炎的症状，以便及时就医。对毒性的深入理解和有效管理，是决定PARPi能否在更广泛人群中安全应用的关键。正如FDA对TALAPRO-2试验的审评所揭示的，在一个获益幅度有限的患者亚组中，显著的毒性（尤其是血液学毒性）可能导致获益-风险比失衡，从而限制药物的适应症范围。这凸显了开发具有更优安全性特征的新一代PARPi（如PARP1选择性抑制剂）的重要性。
表3：mCRPC中奥拉帕利和他拉唑帕尼的常见及严重不良事件
不良事件奥拉帕利 (单药 - PROfound) % (≥3级)奥拉帕利 + 阿比特龙 (PROpel) % (≥3级)他拉唑帕尼 + 恩扎卢胺 (TALAPRO-2) % (≥3级)临床管理要点血液学贫血22%16%45%最常见的剂量限制性毒性；需每月监测CBC，必要时剂量调整或输血中性粒细胞减少4%4%18%监测CBC，警惕感染风险血小板减少3%1%8%监测CBC，警惕出血风险胃肠道
恶心2%2%2%通常为1-2级，可对症治疗全身性
疲劳/乏力3%4%4%评估并排除其他原因，对症支持严重/罕见
MDS/AML需长期监测，一旦确诊需停药肺炎警惕呼吸道症状，一旦确诊需停药VTE7% (所有级别)8% (所有级别)3% (所有级别)联合ARPI时风险增加，需对患者进行风险教育和监测
PARP抑制剂的问世和发展，已经深刻地重塑了前列腺癌的治疗格局，将基于分子生物学的精准治疗推向了新的高度。从最初在携带特定基因突变的晚期患者中取得突破，到如今在一线治疗和更早期疾病阶段展现巨大潜力，PARPi的临床应用版图正在不断扩大。
对于mCRPC：在既往接受过新型ARPI治疗后进展的患者中，若携带敏感的HRR基因突变（特别是BRCA1/2），PARPi单药治疗（如奥拉帕利、卢卡帕利）是明确的二线或后线标准治疗。在一线mCRPC患者中，对于携带HRR基因突变的患者，PARPi联合ARPI（如他拉唑帕尼+恩扎卢胺）已成为新的标准治疗方案。对于携带BRCA突变的患者，奥拉帕利联合阿比特龙也是一个强有力的选择。对于mHSPC：对于新诊断的、携带HRR基因突变的高危mHSPC患者，PARPi联合ARPI（如尼拉帕利+阿比特龙）正成为一个新兴的标准治疗选择，其有望显著延缓疾病进展。在所有这些治疗决策的核心，是全面、及时的基因组检测。无论是在mHSPC诊断之初，还是在进展为mCRPC之时，对肿瘤组织或ctDNA进行HRR基因检测，对于识别能够从PARPi治疗中获得最大益处的患者至关重要。
尽管成就斐然，但PARPi在前列腺癌领域的应用仍有许多问题亟待探索，未来的研究方向将主要集中在以下几个方面：
优化生物标志物：目前主要依赖于基因突变列表来筛选患者，但这种方法的预测能力并非完美。未来的研究需要超越单一的基因列表，探索更精准的生物标志物。例如，利用全基因组测序分析肿瘤的“基因组瘢痕”（如HRD评分），可能能够更准确地反映肿瘤细胞HRR功能的真实状态，从而识别出那些没有经典HRR基因突变但同样能从PARPi中获益的患者。克服耐药性：开发合理的联合治疗策略来预防或逆转耐药是未来的重点。基于对耐药机制的理解，探索PARPi与免疫检查点抑制剂、ATR抑制剂、细胞周期抑制剂等其他靶向药物的联合应用，有望为耐药患者带来新的希望。向更早期疾病阶段拓展：随着在mHSPC中取得成功，未来将不可避免地探索PARPi在高危局限性前列腺癌的新辅助或辅助治疗中的作用，以期根除微小转移灶，提高治愈率。开发新一代药物：当前PARPi的毒性，特别是血液学毒性，是限制其应用的主要因素。开发具有更高选择性（如仅抑制PARP1）和更好安全性特征的新一代PARPi，如Saruparib，有望拓宽治疗窗口，使更多患者能够安全、长期地从中获益，这对于将PARPi应用于更广泛的人群和更早期的疾病阶段至关重要。总之，PARP抑制剂已经从一个针对特定基因突变的利基药物，发展成为前列腺癌治疗武器库中的核心组成部分。随着我们对肿瘤生物学、耐药机制和药物协同作用的理解不断加深，PARPi在前列腺癌治疗中的故事才刚刚开始。
来源：岳文昌医生
