摘要：侯谦, 马雅楠, 孙伟, 等. 性别差异在射血分数保留的心力衰竭中的作用[J]. 中国心血管杂志, 2025, 30(3)：341-345. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2025.03.017.
中国心血管杂志2025Chinese Journal of Cardiovascular Medicine
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性别差异在射血分数保留的心力衰竭中的作用
Role of sex differences in heart failure with preserved ejection fraction
侯谦 马雅楠 孙伟 刘德敏
作者单位：050000 石家庄，河北医科大学第二医院心内一科 河北省心脑血管病研究所
通信单位：刘德敏，电子信箱：liudemin@hebmu.edu.cn
引用本文：
侯谦, 马雅楠, 孙伟, 等. 性别差异在射血分数保留的心力衰竭中的作用[J]. 中国心血管杂志, 2025, 30(3)：341-345. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2025.03.017.
射血分数保留的心力衰竭( heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)是指心脏在充盈期的射血分数正常或接近正常(通常定义为射血分数≥50%)，但患者仍表现出心力衰竭的症状和体征。HFpEF的发病机制复杂，涉及多种因素，包括心脏结构改变、微血管功能障碍、衰弱和炎症反应等[1]。HFpEF的患病率逐年上升，尤其是在老年人中。研究显示，HFpEF占所有心力衰竭病例的50%以上，并且在女性中更为常见，尤其是在绝经后的女性中[2]。此外，HFpEF的患者通常伴随有高血压、糖尿病和肥胖等合并症，这些因素进一步加重了疾病的负担[3]。
性别差异在心血管疾病的发生、发展和预后中扮演着重要角色。研究表明，女性在心血管疾病的表现和反应上与男性存在显著差异。例如，女性的心力衰竭症状通常较男性更为隐匿，且在相同的临床情况下，女性的心血管事件风险可能低于男性，但一旦发生，预后往往较差[4]。此外，性别在生理、心理和社会因素方面的差异也影响着心血管疾病的管理和治疗效果[5]。因此，越来越多的研究者呼吁在心血管疾病的临床管理中考虑性别因素，以制定更为个性化的治疗方案[6]。
本文旨在探讨性别差异在HFpEF中的作用，尤其在发病机制、临床表现和治疗策略上的影响，从而为临床实践提供更为科学的依据。此外，理解性别在HFpEF中的作用不仅有助于提高对该疾病的认识，也可能推动制定更为有效的预防和治疗策略，从而改善患者的生活质量和预后。
1 性别与HFpEF发病率的关系
随着年龄的增长，心力衰竭的患病率也随之上升。大量研究表明，HFpEF在不同性别中的发病率存在显著差异。在PURSUIT-HFpEF前瞻性多中心东亚HFpEF登记研究中显示，女性占整个队列的55.2%[7]。并且，一项欧洲队列研究还表明，女性患HFpEF的终身风险(12%)高于男性(6%)[8]。Mogos等[9]对美国全国住院患者样本进行回顾性分析显示，在HFpEF相关成人住院治疗中，女性占大多数(63.48%)，这一结论与既往研究报道的HFpEF在女性中更常见相一致[10]。为了进一步探讨HFpEF在不同年龄段的性别差异，该研究进一步调整潜在的人口统计、药物使用、医院和临床等混杂因素后发现，在50岁之前，女性与HFpEF相关的住院治疗率低于男性，而这种模式随着年龄的增长而发生逆转[9]；还有研究表明，HFpEF的患病率在更年期之后急剧上升[11]。这可能与女性在这一年龄段更易出现高血压、糖尿病和肥胖等心血管疾病风险因素以及雌激素的保护作用降低有关[12]。因此，了解性别差异对HFpEF发病率的影响，对优先考虑女性心血管健康和解决风险因素以减轻所有年龄段HFpEF负担具有重要的临床意义。2 性别对HFpEF风险的影响
随着年龄增长，女性HFpEF的风险显著上升，尤其在绝经后，女性的心血管健康状况可能受到激素水平变化的影响，导致心脏结构和功能改变[13]。相较于男性，女性在50岁及以上的相同年龄段的HFpEF风险更高，且女性患者往往在更年期后才开始出现明显的心脏功能障碍[9,14-15]。此外，年龄与性别的交互作用不仅影响HFpEF的患病率，还可能影响其临床表现和预后，如老年女性患者可能更易出现心力衰竭症状并伴随更高的住院率和死亡率[9]。因此，针对不同年龄和性别的HFpEF患者，临床医生需要采取不同的管理策略。3 HFpEF生理机制的性别差异
3.1 心脏结构与功能差异
研究显示，女性在心脏结构和功能上与男性有所不同。与男性相比，女性心脏通常较小，心室壁厚度较薄，相对室壁厚度较高。因此，更容易出现心肌顺应性下降和左心室舒张功能障碍[7]。不仅如此，在人类心脏心室组织尸检样本中发现，男性的心肌细胞数量随年龄增长而减少，但女性的心肌细胞数量没有减少[16]。这一结果表明，与男性相比，女性的左心室收缩功能可能随着年龄增长而保留。另一方面，研究发现，与男性相比，女性心脏的心肌纤维长度相对较短，心肌内间质组织纤维成分比例较高[17]。这种结构和组织特征使女性心脏在应对压力负荷时更难维持正常的舒张功能，表现为心腔变小、心室壁厚度增加，但心室腔容积相对保留[18-19]。而男性在应对心脏异常后负荷时，更容易出现心室扩大及心肌收缩力降低。这种心脏重构模式差异导致女性更倾向于发展为 HFpEF，而男性更可能发展为射血分数降低的心力衰竭[20]。雌激素在女性心血管健康中起着保护作用，而其减少(如绝经后)会导致心血管风险增加。HFpEF的性别差异显著，女性尤其是绝经后女性更容易罹患该病，提示雌激素可能在HFpEF中扮演重要角色雌激素通过多种途径(如雌激素受体ERα、ERβ、GPER、PI3K/Akt)激活一氧化氮合酶，从而激活sGC-cGMP-PKG信号通路，增加一氧化氮生成，进而发挥扩张血管、抗心肌纤维化及改善左心室舒张功能的作用[22]。此外，有研究表明外源性雌激素可抑制冠状动脉平滑肌细胞Cav1.2通道，增加冠状动脉血流量，降低冠状动脉阻力[23]。因此，当绝经期女性雌激素水平下降时，一氧化氮通路受抑制，导致血管及心肌顺应性下降，从而加重舒张功能障碍。不仅如此，雌激素还通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经等神经内分泌系统的过度活跃，发挥抗炎、抑制心室肥大等心血管保护作用。因此，当雌激素缺乏时，会导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统由抑制转为促进[24]，从而导致间质纤维化、左心室僵硬性增加和左心室舒张功能受损，最终诱发HFpEF[25]。不仅如此，雌激素在调控免疫系统上也有重要作用。研究显示，雌激素通过调节细胞因子信号3(SOCS3)和转录的信号转导和激活因子3(STAT3)的表达发挥抗炎作用[26]。绝经后的女性雌激素水平降低，加剧炎症反应的发生，进而促进内皮、微血管损伤和心肌纤维化，从而加速HFpEF的疾病进展。3.3 心脏与系统性疾病的交互作用
女性在心力衰竭的发病过程中更容易受到系统性疾病的影响，如慢性肾脏病、肺动脉高压和贫血等，这些疾病通过增加心脏压力负荷、引起心肌僵硬度增加而促使HFpEF的发生和进展[24]。此外，心房颤动、肥胖和代谢性疾病(如2型糖尿病、代谢综合征)在女性中的患病率通常更高[7]。不仅如此，研究显示，这些合并症对女性和男性的影响也有所差异，如糖尿病对女性心力衰竭的影响更为明显，糖尿病使女性心力衰竭风险增加5倍，而男性仅增加2.4倍[27]。心房颤动会使女性心力衰竭住院的风险增加1.63倍，而男性则增加1.37倍[28]。并且，这些疾病与HFpEF的发生发展密切相关，如肥胖会增加心脏负担、促进心肌纤维化和炎症反应，导致左心室舒张功能障碍；糖尿病、肾脏病等相关疾病所驱动的炎症可导致心肌功能障碍，从而促进HFpEF发展。此外，女性的脂肪分布与男性不同，女性更容易在内脏和皮下堆积脂肪，这种脂肪分布模式可能通过促炎因子释放(如白细胞介素6、肿瘤坏死因子α等)促进心肌纤维化与僵硬，从而加剧HFpEF的进展[29]。另外，相关研究显示，雌激素还可以调节脂质代谢和糖代谢，当雌激素缺乏时可导致胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱和内脏脂肪增加，从而进一步促进HFpEF的发生[24]。3.4 遗传和分子生物学差异
女性在基因表达、信号通路调控以及某些心肌细胞的应激反应上表现出与男性不同的模式。最近研究表明，女性HFpEF的高发与性激素调控的保护性微小RNA减少(雌激素下降)和X连锁微小RNA过度表达(不完全X失活)密切相关。当更年期雌激素缺乏时，这些微小RNA通过调控炎症、血管生成、线粒体功能和自噬，引起微血管损伤、心肌纤维化和舒张功能障碍等病理生理机制的发生，进而促进女性HFpEF的发生[24,30]。因此，未来需开发性别特异性的微小RNA靶向治疗策略，并优化诊断标志物以改善女性患者管理。4 HFpEF临床表现的性别差异
生理性别差异性是 HFpEF 患者表型不同的主要因素之一。了解HFpEF中的性别差异，可为不同表型提供更高效、更精准的临床干预措施。虽然两性HFpEF患者的症状和体征相似，但仍存在一些细微的性别差异。调查研究显示，与男性相比，女性HFpEF患者的症状往往更为严重[31-33]。对瑞典心力衰竭登记处40 000多例患者的分析显示，女性在就诊时症状比男性更明显[32]。一项涉及三项主要试验(CHARM-Preserve、IPRESERVE、TOPCAT-Americas)的8 000多例HFpEF患者的研究表明，女性端坐呼吸和阵发性夜间呼吸困难的发生率高于男性[33]。另外，在ASCEND-HF(Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiritide in Decompensated Heart Failure)试验中还发现，女性心力衰竭患者在住院期间体重减轻较少，尿量也较少[31]。此外，相较于男性，女性患者往往更容易出现焦虑、抑郁等情绪问题[34]许多心血管生物标志物的血浆浓度在男性和女性之间同样存在差异[35]，这只能部分用更年期和激素状态来解释[36]。调查研究显示，在HFpEF患者中，利钠肽的表达水平确实存在一定的性别差异[37]，而在射血分数降低的心力衰竭中，性别间的利钠肽差异则相对较小。研究显示，女性HFpEF患者的利钠肽和N末端B型利钠肽原水平通常高于男性，这种显著的差异性仅限于绝经前女性[35]。具体机制可能与性激素表达相关，如雌激素可能通过调节利钠肽基因表达及受体比例增加利钠肽的分泌[38]。而男性激素(如睾酮)可能抑制利钠肽分泌[39]，因此，在绝经后女性中这一差异将减弱。值得注意的是，利钠肽水平还受体质指数、脂肪分布和代谢状态等因素的影响[40]。如Suthahar等[41]在性别分层时指出，肥胖男性的N末端B型利钠肽原水平略低，但肥胖女性没有出现这种趋势。而在腹部肥胖女性中利钠肽水平减低比男性更常见，因为内脏脂肪可增加睾酮水平，从而降低利钠肽水平[42]。因此，利钠肽的性别差异受多种因素影响，并且这些差异的临床意义有限。相比之下，男性的心脏损伤(肌钙蛋白)和炎症标志物通常较高，无论是在普通人群还是在心力衰竭患者中[37，43]此外，有报道称在HFpEF患者中，女性的舒张功能受损情况比男性更严重[44]。具体来说，这种舒张功能的受损可通过组织多普勒成像(TDI)在超声心动图检查中测量的e′值和E/e′比值来反映。Gori等[45]研究显示，女性HFpEF患者的e′值往往较低，而E/e′比值通常较高。同时，该研究显示即使调整了左心室同心度和临床协变量，女性患者的左心室舒张和收缩僵硬性也高于男性。5 性别对HFpEF患者预后的影响
HFpEF患者的预后受多种因素影响，其中性别差异显著。尽管女性HFpEF患者症状更重、充血更多、生活质量更低，但调查研究显示女性的住院率与男性相似，甚至生存率高于男性，且女性患者猝死风险仅为男性的一半[33]。IPRESERVE研究进一步证实了这一结论，该研究共纳入2 500例女性HFpEF患者，研究显示，即使在调整了年龄和其他基线特征差异后，女性的心血管和非心血管事件死亡或住院风险也降低了20%[46]。这一现象可能与女性在心血管疾病中的生理和生物学特征有关，如雌激素的保护作用和心血管适应性差异。并且，女性HFpEF患者在心脏重构和炎症反应方面可能表现出不同的生理机制，这些机制可能影响其预后。研究发现，女性HFpEF患者的心脏结构变化与男性存在显著差异，女性HFpEF患者左心室结构偏向于向心性肥厚，因此发生心血管事件风险较低；而男性患者更常伴有左心室扩张和偏心性肥厚，这种结构变化加速了心力衰竭进展[47]。此外，男性HFpEF患者的冠心病发生率较高，心肌供血不足使心力衰竭恶化的风险增加，进一步影响预后[38]。因此，针对HFpEF患者的个体化治疗方案应考虑性别因素，以提高治疗效果和预后。尽管女性的舒张功能障碍加剧其症状负担，但男性患者的合并症较多，左心室结构重构更为严重，导致预后更为不佳。这些性别差异表明，HFpEF的临床表现和预后存在复杂的生理和病理差异，临床管理需考虑性别特异性特征，以更好地优化患者的治疗和预后。6 性别对HFpEF患者药物治疗反应的影响
药物治疗在HFpEF患者的管理中起着关键作用，而性别差异在药物疗效和安全性方面也表现得尤为明显。研究表明，男性和女性在药代动力学和药效学方面存在差异，这可能导致相同药物在两性之间的疗效和不良反应有所不同。女性因代谢酶活性(CYP3A4高、CYP2D6低)、体脂比例高及肾清除率低，导致药物蓄积和不良反应风险升高，如影响血管紧张素转化酶抑制剂、利尿剂清除，增加β受体阻滞剂的血药浓度等；而男性更多与冠状动脉疾病相关，对肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂的耐受性较低[48]。此外，女性在药物代谢过程中受激素水平的影响，可能导致药物清除率的变化，这进一步影响了药物的疗效和安全性。一些研究还指出，在HFpEF的药物治疗中，针对女性患者的个体化治疗策略尚需进一步探索，以确保药物的最佳使用效果[49]。因此，临床医生在为HFpEF患者制定治疗方案时，应充分考虑性别差异，以优化药物治疗效果并减少不良反应的发生。7 小结
在HFpEF领域，性别差异的研究逐渐成为一个重要的课题。通过对现有文献的综合分析，我们认识到性别不仅影响HFpEF的发病机制，还可能影响患者的临床表现和治疗反应。这一发现为临床实践提供了新的视角，强调了在制定治疗策略时考虑性别因素的重要性。个体化治疗策略的提出，是基于HFpEF患者的异质性和性别差异所带来的不同治疗需求。研究表明，男性和女性在心血管疾病的表现、症状以及对治疗的反应上存在显著差异，因此，未来治疗方案的设计应更加注重患者的个体特征。结合性别、年龄、合并症等多种因素，制定个体化的治疗方案，将有助于提高HFpEF患者的预后。然而，值得注意的是，尽管现有研究显示了性别在HFpEF中的重要性，但仍需更多的研究来验证这些发现，并探讨如何将其有效融入临床实践。综上所述，HFpEF的性别差异为个体化治疗提供了重要依据。未来的研究应致力于推动个体化治疗策略的临床应用，以期改善HFpEF患者的整体治疗效果和生活质量。
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来源：中国心血管杂志
