摘要：我们知道，Hippo/YAP信号通路的异常激活与肝细胞癌（HCC，以下简称肝癌）发生密切相关。因此，靶向Hippo/YAP信号通路被认为是治疗肝癌的潜在策略。但遗憾的是，目前比较有希望的治疗药物，也就是YAP抑制剂维替泊芬（verteporfin），其在治疗肝
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我们知道，Hippo/YAP信号通路的异常激活与肝细胞癌（HCC，以下简称肝癌）发生密切相关。因此，靶向Hippo/YAP信号通路被认为是治疗肝癌的潜在策略。但遗憾的是，目前比较有希望的治疗药物，也就是YAP抑制剂维替泊芬（verteporfin），其在治疗肝癌的临床试验中并未获得阳性结果，后续有研究显示，这可能与维替泊芬的不稳定性和细胞毒性有关。
那既然靶向Hippo/YAP信号通路这一路径行不通，科学家们开始转向针对Hippo/YAP信号通路上游靶点的策略，比如G蛋白偶联受体（GPCR）。这是因为，既往有研究显示，GPCR与Hippo/YAP信号通路存在联系。但由于GPCR家族庞大（约900个成员，且G蛋白存在多个亚型，如Gαq/11、Gas等等），具体哪个是调控Hippo/YAP信号通路，导致肝癌发生的关键GPCR，目前还不清楚。近期，中国医科大学的谭晓冬/朱建团队、河南医药大学杨会洁/庄婷团队、山东大学丁印鲁团队联合发表了一项重要研究成果。他们通过对现有FDA批准的药物所靶向的GPCR进行筛选后，发现了一个能激活Hippo/YAP信号通路的关键因子，催产素受体（OXTR）。随后的研究进一步证实，OXTR的表达与肝癌患者预后不良显著相关。
机制上，研究人员发现，OXTR可通过与G蛋白亚型Gαq/11相互作用，激活Hippo/YAP信号通路，来促进肝癌发生发展。此外，染色质免疫沉淀实验表明，被激活的YAP还能够结合OXTR基因的增强子区域并促使其转录，从而形成一个正反馈调节环路，进一步促进肝癌进展。更重要的是，使用OXTR拮抗剂阿托西班（一种获批用于治疗早产的药物，也是一种保胎药），能通过阻断OXTR-YAP之间的正反馈环路，可在多种肝癌小鼠模型中表现出对肝癌细胞生长的抑制作用。
研究发表在Cancer Research上[1]。
为了找到调控Hippo/YAP信号通路，导致肝癌发生的关键GPCR，研究人员整合基因表达谱分析（GSEA），分析了每个GPCR的表达与Hippo/YAP信号通路的相关性，再进行siRNA功能筛选，并与134个FDA批准的药物所靶向的GPCR进行比对，最终筛选出了一个能激活Hippo/YAP信号通路的关键因子，OXTR。
进一步的研究结果显示，在肝癌组织中，OXTR的mRNA和蛋白水平要显著高于正常肝组织，且OXTR表达与肝癌患者预后不良显著相关。接下来的体内外功能实验表明，敲低OXTR能显著抑制肝癌细胞生长，减少肝癌小鼠肿瘤负荷，而OXTR过表达则相反。
此外，染色质免疫沉淀实验表明，被激活的YAP还能够结合OXTR基因的增强子区域并促使其转录，从而形成一个正反馈调节环路，进一步促进肝癌进展。
而使用OXTR拮抗剂阿托西班，能通过阻断OXTR-YAP之间的正反馈环路（表现为阻断后，YAP磷酸化水平升高），可在多种肝癌小鼠模型（皮下异种移植模型、原位异种移植模型、类器官模型，以及MST1/2双敲除小鼠模型）中表现出对癌细胞生长的抑制作用。
参考文献：
[1]Yang H, Cui J, Su P, et al. Oxytocin Receptor Regulates the Hippo/YAP Axis to Drive Hepatocarcinogenesis. Cancer Res. Published online July 31, 2025. doi:10.1158/0008-5472.CAN-24-3405
本文作者丨张金旭
来源：奇点肿瘤探秘
