摘要：在人类基因组的广袤图景中，约有8%的序列并非源于我们的祖先，而是来自数百万年前感染并融入我们DNA的古老病毒。这些被称为“人类内源性逆转录病毒”（HERVs）的遗传片段，通常处于沉寂状态，如同基因组中的“暗物质”，不参与生命活动。然而，在特定病理条件下，如癌症

信息来源：https://phys.org/news/2025-08-stunning-viruses.html

在人类基因组的广袤图景中，约有8%的序列并非源于我们的祖先，而是来自数百万年前感染并融入我们DNA的古老病毒。这些被称为“人类内源性逆转录病毒”（HERVs）的遗传片段，通常处于沉寂状态，如同基因组中的“暗物质”，不参与生命活动。然而，在特定病理条件下，如癌症或自身免疫性疾病，这些沉睡的病毒基因会被重新唤醒，在人体细胞表面表达其蛋白质，成为驱动疾病的神秘力量。

长期以来，这些病毒蛋白因其不稳定的特性而难以被捕捉和研究，其真实面目一直是科学界的一个谜。现在，这一障碍已被彻底清除。拉霍亚免疫学研究所（LJI）的科学家们在最新一期的《科学进展》杂志上报告了一项里程碑式的成就：他们首次解析了最活跃的人类内源性逆转录病毒株（HERV-K）其表面包膜蛋白（Env）的三维结构。这一突破不仅揭示了一个前所未见的分子构象，更为开发针对癌症和自身免疫性疾病的精准诊断与治疗工具开辟了全新的道路。

人类基因组是一部错综复杂的历史书，记录了生命演化的漫长旅程。其中，HERVs是远古逆转录病毒感染我们灵长类祖先并将其遗传物质永久整合进生殖细胞的产物，代代相传，成为我们基因构成的一部分。在漫长的协同进化中，大多数HERV基因已经失活或被宿主免疫系统严格抑制。

然而，其中一个名为HERV-K的家族至今仍保留着相对完整的基因结构。在正常生理条件下，这些基因被“锁死”，但在多种癌细胞（如乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤）以及自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎）和神经退行性疾病患者的细胞中，这些“基因幽灵”会重新苏醒。它们开始转录和翻译，制造出病毒蛋白质，其中最关键的就是包膜蛋白Env。

这种Env蛋白会出现在病变细胞的表面，而在健康细胞中则无迹可寻。这一特性使其成为一个近乎完美的生物标志物和治疗靶点。理论上，我们可以设计一种药物，像精确制导的导弹一样，只识别并攻击带有HERV-K Env蛋白的癌细胞或异常免疫细胞，而完全不影响正常组织。然而，要实现这一目标，首要前提是必须精确了解这个靶标的结构。但事实证明，这极其困难。

“这是有史以来第一个被解析的人类HERV蛋白质结构，”该研究的领导者，拉霍亚免疫学研究所（LJI）的总裁兼首席执行官Erica Ollmann Saphire博士指出，“在逆转录病毒中，这也是继艾滋病病毒（HIV）和猿猴免疫缺陷病毒（SIV）之后，第三个被解析的包膜蛋白结构。”

解析HERV-K Env蛋白的结构之所以如此具有挑战性，是因为它天生极其“善变”。作为一种病毒包膜蛋白，其主要功能是介导病毒与宿主细胞的融合，从而启动感染。为此，它在融合前处于一种高能量、不稳定的“待机”状态，像一根被压缩到极致的弹簧，随时准备释放能量。

“你可以用一种滑稽的眼光看待它们，它们就会展开，”该研究的共同第一作者、LJI的博士后研究员Jeremy Shek博士形象地描述道。这种极度的不稳定性使得使用传统的结构生物学方法（如X射线晶体学）几乎不可能获得其高质量的结构。

为了攻克这一难题，Saphire博士的团队运用了一套他们此前在研究埃博拉、拉沙热等高危病毒蛋白时开发并完善的先进技术。首先，他们通过基因工程手段，在蛋白质内部引入微小的替代物，像“分子钉”一样将其结构锁定在融合前的关键状态，同时确保其天然构象不被破坏。其次，团队开发并筛选出能够特异性结合并进一步稳定该蛋白的抗体。

在成功将这个“善变”的分子固定住之后，研究人员利用前沿的低温电子显微镜（Cryo-EM）技术，从数万张二维图像中重构出其近原子分辨率的三维结构。结果令人震惊：HERV-K Env蛋白呈现出一种前所未见的三聚体（由三个相同部分组成）形态。与HIV和SIV产生的短而粗壮的结构不同，HERV-K Env蛋白显得异常修长。更重要的是，其内部肽链和螺旋的折叠与编织方式，完全不同于任何已知的逆转录病毒，揭示了一条独特的进化路径。

获得HERV-K Env蛋白的精确三维结构，如同得到了一张详细的蓝图，使科学家们能够设计出前所未有的精准医疗策略。

在癌症治疗领域，HERV-K Env蛋白提供了一个理想的“肿瘤特异性抗原”。由于它只在癌细胞上表达，针对它的免疫疗法可以最大限度地减少对健康组织的“误伤”。“我们可以利用它作为一种专门针对癌细胞的策略，”共同第一作者陈 Sun 博士解释说。例如，可以开发靶向HERV-K Env的抗体药物偶联物（ADC），将高效化疗药物直接递送到肿瘤部位；或者设计CAR-T细胞疗法，让患者自身的免疫细胞学会识别并摧毁表达这种蛋白的癌细胞。

在自身免疫性疾病领域，这项发现同样具有革命性意义。一种主流理论认为，当HERV-K Env在某些患者体内被异常表达时，免疫系统会将其误认为外来入侵者，从而发动错误的攻击，导致慢性炎症和组织损伤。然而，由于缺乏蛋白质结构和高质量的抗体工具，验证这一假说并进行干预一直非常困难。

“在没有明确结构的情况下，理解抗体如何识别这些蛋白质极其困难，”Saphire博士说。

利用新解析的结构，LJI团队设计并生产了一系列新型抗体，它们能够精确识别HERV-K Env蛋白的不同区域。在一个关键实验中，他们发现这些抗体能够成功标记来自类风湿性关节炎和狼疮患者血液样本中的中性粒细胞（一种关键的炎症细胞），因为这些细胞表面异常地表达了HERV-K Env。相比之下，健康对照组的细胞则没有显示任何标记。

这一结果不仅为开发这些疾病的新型诊断工具（例如，通过检测HERV-K Env的水平来监测疾病活动）提供了可能，更有望催生全新的治疗方法。科学家可以设计出能够精确阻断免疫细胞与HERV-K Env蛋白相互作用的药物，从而在不全面抑制免疫系统功能的情况下，精准地“熄灭”导致疾病的炎症火苗。

这项开创性的研究标志着我们对自身基因组认识的一次飞跃。它将一个长期被忽视的“病毒遗产”从理论带入了精准医疗的实践前沿。“我们可以选择任何我们感兴趣的疾病，并沿着这条路线进行研究，”Shek说。随着对HERV研究的深入，人类对自身生物学的理解，以及对抗癌症和自身免疫性疾病的武器库，都将迎来一个全新的时代。

来源：人工智能学家