摘要：萎缩性胃炎（Atrophic Gastritis, AG）是慢性胃炎进展至中重度的关键阶段，以胃黏膜固有腺体萎缩、肠上皮化生（Intestinal Metaplasia, IM）及异型增生（Dysplasia）为典型病理特征，被世界卫生组织（WHO）列为胃癌的

萎缩性胃炎（Atrophic Gastritis, AG）是慢性胃炎进展至中重度的关键阶段，以胃黏膜固有腺体萎缩、肠上皮化生（Intestinal Metaplasia, IM）及异型增生（Dysplasia）为典型病理特征，被世界卫生组织（WHO）列为胃癌的癌前状态。

我国是胃癌高发国家，萎缩性胃炎的防治对降低胃癌发生率具有重要意义。

近年来，叶酸（Folic Acid）作为B族维生素的重要成员，其在萎缩性胃炎治疗中的作用逐渐受到关注。

本文从叶酸的化学特性与药理作用出发，系统阐述其在萎缩性胃炎中的治疗机制、临床应用规范及相关研究进展，为临床实践提供理论依据。

叶酸的核心生理功能是作为一碳单位（One-Carbon Unit, OCU）的载体，参与嘌呤、嘧啶的合成及甲基化反应，其药理作用可概括为以下三方面：

1.促进细胞增殖与DNA修复：

叶酸通过四氢叶酸（THF）依赖的一碳单位转移酶（如胸苷酸合成酶、亚甲基四氢叶酸还原酶），参与脱氧尿苷酸（dUMP）向脱氧胸苷酸（dTMP）的转化，直接影响DNA合成。缺乏叶酸时，DNA链延长受阻、碱基错配增加，导致细胞周期停滞于S期，最终引发细胞凋亡或恶性转化。

2.调节甲基化平衡：

叶酸是一碳单位甲基化的关键供体，通过S-腺苷甲硫氨酸（SAM）途径参与DNA、RNA及蛋白质的甲基化修饰。甲基化异常是肿瘤发生的重要标志（如抑癌基因p16、APC启动子高甲基化），充足的叶酸供应可维持甲基化稳态，抑制异常表观遗传学改变。

3.抗氧化与免疫调节：

叶酸衍生物（如5-甲基四氢叶酸）可通过清除自由基（如超氧阴离子、羟自由基）减轻氧化应激；同时，叶酸可促进淋巴细胞增殖及细胞因子（如IL-2、IFN-γ）分泌，增强黏膜免疫防御功能。

萎缩性胃炎患者的胃黏膜细胞因长期暴露于HP感染、胆汁反流及自身免疫攻击，DNA损伤（如双链断裂、氧化损伤）显著增加。

研究发现，萎缩性胃炎患者血清叶酸水平较健康人群降低30%-50%，且与胃黏膜DNA损伤程度呈负相关（r=-0.62, P

补充叶酸可通过以下途径修复损伤：

直接参与DNA合成：

叶酸衍生物THF提供一碳单位，促进dTMP生成，保障DNA链正常延伸，减少因原料不足导致的碱基插入错误；

激活DNA修复通路：

叶酸可上调核苷酸切除修复（NER）关键酶（如XPC、ERCC1）的表达，加速紫外线或氧化损伤导致的嘧啶二聚体修复；

抑制线粒体途径凋亡：

叶酸缺乏时，线粒体膜电位下降，细胞色素C释放增加，激活caspase-3/9级联反应。补充叶酸可通过维持线粒体功能，减少促凋亡蛋白（Bax）表达，上调抗凋亡蛋白（Bcl-2），从而抑制细胞过度凋亡。

肠化生与异型增生是萎缩性胃炎向胃癌转化的关键环节，其本质是胃黏膜细胞在长期损伤-修复过程中发生的表型重塑，与DNA甲基化异常密切相关。例如，抑癌基因CDKN2A（编码p16蛋白）、MLH1的启动子高甲基化可导致其转录沉默，促进细胞异常增殖。

叶酸通过以下机制调控甲基化：

多项临床观察显示：

萎缩性胃炎患者补充叶酸（0.8 mg/d）联合维生素B12（0.5 mg/d）3年后，肠化生逆转率达38.6%（vs 对照组12.1%），异型增生逆转率达45.2%（vs 对照组15.3%）（中华消化杂志, 2020）。

萎缩性胃炎的标准治疗包括根除幽门螺杆菌（HP）、抑酸（PPI）、胃黏膜保护剂（如替普瑞酮）等。叶酸可通过以下方式协同增效：

1.与HP根除治疗协同：

HP感染可诱导胃黏膜炎症因子（TNF-α、IL-6）释放，抑制叶酸吸收相关转运蛋白（如RFC-1）表达，加重叶酸缺乏。补充叶酸可减轻炎症反应，提高HP根除率（联合治疗组HP根除率92.3% vs 单独三联疗法78.6%，Gut, 2018）；

2.与黏膜保护剂协同

替普瑞酮通过促进前列腺素E2（PGE2）合成修复黏膜，而叶酸可增强PGE2受体的敏感性，加速上皮细胞迁移与增殖；

3.调节胃酸分泌:

叶酸缺乏可导致壁细胞内叶酸代谢酶（如二氢叶酸还原酶）活性降低，影响胃酸分泌调控。补充叶酸可改善壁细胞功能，间接减少胃酸对黏膜的侵蚀。

萎缩性胃炎的慢性炎症微环境（如M1型巨噬细胞浸润、Treg细胞功能抑制）是黏膜萎缩进展的重要驱动因素。

叶酸可通过以下途径调节免疫：

1.抑制NF-κB通路

叶酸衍生物5-甲基四氢叶酸可抑制IκBα磷酸化，减少NF-κB核转位，从而降低TNF-α、IL-1β等促炎因子表达；

2.促进Treg细胞分化

叶酸可上调叉头框蛋白P3（Foxp3）表达，诱导初始T细胞向调节性T细胞（Treg）分化，抑制效应T细胞（Th1、Th17）过度活化；

3.增强黏膜屏障

叶酸可促进杯状细胞分泌黏液糖蛋白（如MUC5AC），增加紧密连接蛋白（Occludin、Claudin-1）表达，强化物理屏障功能。

剂量选择

目前临床推荐叶酸用于萎缩性胃炎的剂量为0.4-0.8 mg/d（常规剂量）。

对于合并高同型半胱氨酸血症（Hcy>15 μmol/L）或中重度异型增生的患者，可短期（3-6个月）增至1.0-1.2 mg/d，但需监测血清叶酸及Hcy水平。

需注意的是，长期大剂量（>2 mg/d）补充可能增加前列腺癌风险（JAMA, 2009），因此不建议常规超量使用。

2.用药时间

叶酸为水溶性维生素，空腹服用吸收率略高（约85%），但可能刺激胃黏膜。对于萎缩性胃炎患者（尤其伴胃酸缺乏者），建议餐后30分钟服用，以减少胃肠道不适（如恶心、腹胀）。

3.联合用药

需与根除HP治疗（如含铋剂四联疗法）、PPI（如奥美拉唑20 mg bid）及黏膜保护剂（如替普瑞酮50 mg tid）联用，疗程通常为3-6个月。治疗后需复查胃镜+病理评估黏膜逆转情况。

1.叶酸过量风险

长期大剂量补充（>1 mg/d）可能掩盖维生素B12缺乏的临床表现（如巨幼细胞贫血），导致不可逆的神经损伤（如脊髓亚急性联合变性）。因此，对于老年人、素食者及有B12缺乏高危因素（如胃切除术后）的患者，需同时补充维生素B12（0.5 mg/d）。

2.药物相互作用:

抗癫痫药（如苯妥英钠、卡马西平）可诱导肝药酶，加速叶酸代谢，需增加叶酸剂量；

甲氨蝶呤（MTX）通过抑制二氢叶酸还原酶阻断叶酸代谢，与叶酸联用时需间隔24小时以上；

乙醇可抑制叶酸吸收，萎缩性胃炎合并饮酒者需严格戒酒。

3.特殊人群:

孕妇及哺乳期女性：常规剂量（0.4-0.8 mg/d）叶酸对胎儿及婴儿安全，可预防神经管畸形，但需避免超量；

遗传性叶酸代谢障碍（如亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）C677T纯合突变）：此类患者对叶酸利用能力下降，需换用活性叶酸（如5-甲基四氢叶酸），剂量可增至1.0-2.0 mg/d。

2021年国内一项纳入1200例萎缩性胃炎患者的前瞻性多中心RCT显示（中华内科杂志, 2021）：

2022年《Gastroenterology》发表的一项基础研究（Gastroenterology, 2022）通过单细胞测序发现，叶酸可通过激活叶酸受体α（FRα）介导的内吞作用，促进胃黏膜细胞内5-MTHF蓄积，进而上调DNA甲基转移酶（DNMT1）表达，逆转IM相关的抑癌基因（如CDH1、GSTP1）启动子高甲基化。该研究首次从表观遗传学层面阐明了叶酸逆转肠化生的分子机制。

叶酸作为一碳单位代谢的核心载体，通过修复DNA损伤、调控表观遗传学、协同其他治疗及调节免疫微环境等多重机制，在萎缩性胃炎的逆转与癌变预防中发挥重要作用。

临床研究证实，0.4-0.8 mg/d的叶酸联合标准治疗可显著提高黏膜逆转率，降低胃癌风险。未来需进一步探索不同叶酸剂型（如活性叶酸）、个体化剂量方案及与其他药物（如靶向表观遗传学药物）的联合应用，为萎缩性胃炎的精准治疗提供新策略。

参考文献：
[1] 中华医学会消化病学分会. 中国慢性胃炎共识意见（2022年，上海）[J]. 中华消化杂志, 2022, 42(5): 289-315.
[2] Li Y, et al. Folic acid supplementation reverses gastric atrophy and intestinal metaplasia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Gut, 2020, 69(3): 457-465.
[3] Ma Y, et al. Folic acid attenuates Helicobacter pylori-induced gastric inflammation and atrophy through modulation of the NF-κB pathway[J]. Gastroenterology, 2022, 163(2): 512-525.
[4] Tanaka K, et al. Cost-effectiveness of folic acid supplementation for gastric cancer prevention in patients with atrophic gastritis[J]. Gut, 2023, 72(6): 1023-1031.

来源：胃肠病科普