分子胶-抗体偶联物

摘要：ADC的有效载荷及作用机制的综述Acta.Pharm.Sin.B.,2023;13, 4025有提到将靶向蛋白降解剂被拓展到与抗体进行偶联获得降解剂-抗体偶联药物（Degrader–Antibody Conjugates，简称DAC），但其中靶向蛋白降解剂有效

1、引言

ADC的有效载荷及作用机制的综述Acta.Pharm.Sin.B.,2023; 13, 4025有提到将靶向蛋白降解剂被拓展到与抗体进行偶联获得降解剂-抗体偶联药物（Degrader–Antibody Conjugates，简称DAC），但其中靶向蛋白降解剂有效载荷主要是PROTACs（Ref：Chem. Soc. Rev.2022, 51, 3886； J. Med. Chem.2023, 66, 140）。而分子胶水同样作为靶向蛋白降解领域的热门技术，其也可以作为有效载荷与抗体形成缀合物，该类药物技术现已经被定义为分子胶-抗体偶联物（molecular glue-antibody conjugate，简称MAC，图1.1，Ref：J. Med. Chem. 2024, 67, 15996）。由于分子胶水相比PROTACs来说，分子量更小从而具有小分子口服药物类似的理化性质从而具有更高的膜渗透性和溶解性，且ADMET特性的优化也类似小分子，其通过连接子与抗体偶联后形成的分子胶-抗体偶联物，将有可能兼具ADC精准定位和递送、分子胶有效靶向蛋白降解两方面的特点。

图1.1、分子胶-抗体偶联物及其机制，图文来源于J. Med. Chem. 2024, 67, 15996

2、分子胶-抗体偶联物示例

2.1、Medilink/Suzhou Kintor Therapeutics和Mablink的 MAC

Medilink/Suzhou Kintor Therapeutics的科学家通过肽基可切割连接子将PSMA 抗体与c-Myc分子胶获得一系列分子胶-抗体偶联物（MAC），其中多种分子胶和对应的MAC对多种种癌细胞系表现出皮摩尔到纳摩尔级的抗癌细胞增值活性，图2.1A，Ref：J. Med. Chem. 2024, 67, 15996。

图2.1A、Medilink/Suzhou Kintor Therapeutics的 c-Myc degrader MAC，图文来源于J. Med. Chem. 2024, 67, 15996、WO2024027795A1

最近Mabilink公司的科学家公开的新专利披露了其通过肽基可切割连接子或葡萄糖醛酸可切割连接子将抗体(权力要求包含HER2/neu, folate receptor alpha, CD30, CD33 , CD74)与分子胶缀合形成新型分子胶-抗体偶联物（MAC），其对BT-474是HER2+乳腺癌细胞系，MDA-MB-231是HER2-的三阴性乳腺癌细胞系具有较好的抗抑制增殖效果，图2.1B, Ref： WO2025045758A1。

图2.1B、Medilink公司最新MAC，图文来源于WO2025045758A1

此外，Medilink公司有将强心苷作为毒素引入抗体偶联中，这个也是很值得关注的，图2.1C，Ref：WO2024131843A1。

图2.1C，Medilink公司的强心苷毒素抗体偶联物，图文来源于WO2024131843A1

2.2、Legochem Biosciences的MAC

Legochem Biosciences的科学家通过β-葡糖糖醛酸可切割连接子将 EGFR与分子胶水缀合形成一系列分子胶-抗体偶联物（MAC），图2.2，Ref：J. Med. Chem. 2024, 67, 15996。

图2.2、Legochem Biosciences的MAC，图文来源于J. Med. Chem. 2024, 67, 15996；WO2022220625A1

2.3、Orum Therapeutics的MAC

Orum Therapeutics的科学家通过肽基可切割连接子将Her2抗体与GSPT1分子胶水缀合形成一系列分子胶-抗体偶联物（MAC），图2.3，Ref：Cancer Res. 2022, 82, 3933; Blood2022, 140, 3061; J. Med. Chem. 2024, 67, 15996。