银屑病治疗新突破！JAK抑制剂如何实现“对症下药”？

摘要：银屑病（Psoriasis）是一种慢性免疫介导的炎症性皮肤病，全球患病率高达2%～3%，患者不仅要长期承受红斑、鳞屑、瘙痒等症状困扰，更面临代谢综合征、心血管疾病等共病风险。

*仅供医学专业人士阅读参考

撰文 | 陈熔莹

银屑病（Psoriasis）是一种慢性免疫介导的炎症性皮肤病，全球患病率高达2%～3%，患者不仅要长期承受红斑、鳞屑、瘙痒等症状困扰，更面临代谢综合征、心血管疾病等共病风险。

现有治疗手段虽呈现多样化格局，但传统治疗如阿维A、甲氨蝶呤等存在肝肾毒性累积风险，生物制剂（如TNF-α拮抗剂、IL-12/23单抗、IL-17单抗）虽显著提升临床应答率，但仍受限于注射给药途径不便、免疫原性导致的疗效衰减、机会性感染风险增加及高昂的治疗成本。

在此背景下，小分子口服JAK抑制剂（Janus kinase Inhibitors）以其独特的作用机制崭露头角，成为皮肤科药物研发的新焦点。在2025美国皮肤病学会年会上，加拿大女王大学的Melinda Gooderham教授基于最新循证证据，为我们系统阐释了JAK抑制剂在银屑病管理中的应用。

JAK抑制剂在银屑病中的作用机制

银屑病的核心病理发病机制是免疫系统异常激活导致的炎症反应和表皮角质形成细胞（KC）过度增殖。通过环境因素等诱因，刺激树突状细胞异常活化释放IL-23，驱动Th17细胞增殖并分泌IL-17A/F、IL-22等促炎因子，激活下游细胞的JAK-STAT信号级联反应，导致KC过度增殖和炎症微环境形成。

酶的抑制剂可以分为竞争性抑制剂与变构抑制剂，前者的化学结构与底物相似，能够与底物竞争性地结合酶的活性中心，从而阻碍底物与酶的结合，降低酶促反应速率。变构抑制剂通常结合在酶的非活性位点（即变构位点），通过改变酶的整体构象间接抑制其功能。

JAK家族（JAK1/2/3、TYK2）作为细胞因子受体下游的关键信号转导元件，其催化结构域（JH1）的ATP结合位点磷酸化是STAT蛋白二聚化及核转位的必要条件。传统JAK抑制剂（如托法替布）通过竞争性结合JH1结构域阻断激酶活性，但易因靶点交叉抑制引发造血功能异常（如贫血、血小板减少等）及机会性感染。而变构抑制剂（如氘可来昔替尼）可以通过靶向结合TYK2假激酶结构域（JH2），诱导构象锁闭效应，在维持IL-12/23信号抑制的同时，展现出靶点的高选择性。

循证医学视角下的JAK抑制剂

系统性JAK抑制剂

托法替布（Tofacitinib）：OPT Pivotal 1/2两项Ⅲ期临床试验显示[1]，10mg bid托法替布口服治疗16周后，PASI 75应答率达59.2%，59.6%（vs 安慰剂6.2%，11.4%）。在为期24个月的随访期间，多数受试者维持了持续的临床应答，然而，因其对于JAK1/3的广泛抑制，托法替布存在血栓和感染风险升高的潜在风险，故而美国食品药品监督管理局（FDA）并未批准其用于银屑病治疗。Melinda Gooderham教授说到，受此影响目前托法替布治疗银屑病的临床开发项目大多已被放弃。

乌帕替尼（Upadacitinib）：一项Ⅲ期随机双盲对照临床试验（SELECT-PsA 1）显示[2]，JAK抑制剂乌帕替尼30 mg治疗银屑病性关节炎（PsA）的2年长期疗效（关节、皮肤症状及影像学进展控制情况）与阿达木单抗相当甚至更优，给药方式更便捷，安全性可控，但目前对于斑块型银屑病疗效与安全性尚未进一步研究。

氘可来昔替尼（Deucravacitinib）：Ⅲ期临床试验（POETYK PSO-1、PSO-2）显示6mg qd治疗组24周PASI 75应答率显著高于阿普米司特治疗组与安慰剂组，第52周时，所有患者均被纳入长期扩展（LTE）研究，给予6mg qd氘可来昔替尼口服治疗，第四年PASI 90（47.5%）和sPGA 0/1（57.2%）的应答率与治疗第一年时的数据[PASI 90（45.6%）和sPGA 0/1（57.7%）]接近，表明氘可来昔替尼长期服用，疗效持久稳定[3]。

实验室检查结果在正常范围内波动，未出现JAK抑制剂典型副作用（如淋巴细胞减少、贫血等），不良事件（AE）发生率在四年间保持稳定或下降。严重不良事件（SAE）和因AE停药的发生率低，未出现新的安全问题。Melinda Gooderham教授说到，氘可来昔替尼疗效持久，安全性良好，可作为中重度银屑病的可持续治疗选择

局部JAK抑制剂

托法替布软膏局部外用治疗轻中度银屑病患者的Ⅱb期研究显示[6]，2%浓度软膏bid治疗组第8周 IGA 0/1应答率且改善≥2级的患者比例显著高于安慰剂组。值得注意的是，该单药疗效自第12周起呈现下降趋势，提示未来可能需要联合其他局部药物（如维生素D类似物）以延长治疗获益周期。但该疗法展现出的快速止痒效应（48小时内起效）及良好的安全性特征为轻中度银屑病患者提供了非激素局部治疗的新选择。

二代TYK2抑制剂

Zasocitinib（TAK-279）属于高选择性二代TYK2变构抑制剂，目前研究表明[7]，5mg、15mg、30mg剂量的Zasocitinib治疗中重度斑块型银屑病12周的疗效显著优于安慰剂。研究结果显示，PASI 90和PASI 100反应率呈现出剂量依赖性，其中30mg剂量组PASI 100反应率最高。各组均未报告严重不良事件，有效性与安全性良好。

Melinda Gooderham教授提到，有关Zasocitinib应用于银屑病的Ⅲ期临床试验研究正在进行中。

小结

目前银屑病的治疗主要包括局部外用药物、光疗、系统性口服药物（其中传统药物包括甲氨蝶呤、环孢素、阿维A，小分子药物包括阿普米斯特、氘可来昔替尼等，银屑病性关节炎药物还包括托法替布和乌帕替尼等），以及生物制剂（包括TNF-α抑制剂、IL-12/23抑制剂、IL-23抑制剂以及IL-17抑制剂）等多元化治疗方案。

以氘可来昔替尼为代表的TYK2变构抑制剂，通过选择性阻断IL-23/IL-12信号轴，在维持高应答率（PASI 90达50%以上）的同时，显著降低传统JAK抑制剂相关的血液学及感染风险。

尽管第一代泛JAK抑制剂（如托法替布）因剂量依赖性副作用导致应用受限，但局部JAK抑制剂（如托法替布软膏）通过快速止痒特性为中重度银屑病局部治疗提供了新的方案，而乌帕替尼的疗效与口服给药方式也为银屑病性关节炎患者带来了更多的选择。

从“粗放式免疫抑制”到“信号节点微调”，以JAK抑制剂为代表的精准治疗正开辟了新的银屑病管理模式。随着更多变构靶点的发现与优化，皮肤科治疗正迈向“精准调控”的新纪元，JAK抑制剂也许将惠及更多疾病领域，为患者实现“皮损深度清除－生活质量提升”的终极目标奠定基石。

专家点评

纪超教授

JAK/TYK2抑制剂的临床应用标志着银屑病治疗模式由“粗略阻断”迈向“精准调控”的新阶段。后续研究需着重评估其远期疗效与安全性，关注特殊临床亚型（如反向型银屑病、银屑病甲损害）的差异化疗效，拓展新型JAK/TYK2抑制剂在银屑病异质性表型及跨疾病领域（如银屑病关节炎、炎症性肠病）的作用机制研究与应用前景。

专家简介

纪超教授

主任医师，博士生导师

福建医科大学附属第一医院皮肤病分院副院长

中华医学会皮肤性病学分会常务委员

中国医师协会皮肤科医师分会常务委员

福建省医学会皮肤性病学分会主任委员

作者简介

陈熔莹硕士

福建医科大学附属第一医院皮肤科

医学硕士，皮肤病与性病学专业

研究方向：银屑病

参考文献：

[1]Papp, K. A. et al. Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, for the treatment of chronic plaque psoriasis: Long-term efficacy and safety results from 2 randomized phaⅢIII studies and 1 open-label long-term extension study. Journal of the American Academy of Dermatology 74, 841–850 (2016).

[2]McInnes, I. B. et al. Efficacy and Safety of Upadacitinib in Patients with Psoriatic Arthritis: 2-Year Results from the Phase 3 SELECT-PsA 1 Study. Rheumatol Ther (2022) doi:10.1007/s40744-022-00499-w.

[3]Armstrong, A. W. et al. Correction to: Deucravacitinib Improves Patient-Reported Outcomes in Patients with Moderate to Severe Psoriasis: Results from the Phase 3 Randomized POETYK PSO-1 and PSO-2 Trials. Dermatol Ther (Heidelb) (2025) doi:10.1007/s13555-024-01317-7.

[4]Armstrong, A. W. et al. Deucravacitinib in plaque psoriasis: Four‐year safety and efficacy results from the Phase 3 POETYK PSO‐1, PSO‐2 and long‐term extension trials.

[5]Strober, B. et al. Deucravacitinib versus placebo and apremilast in moderate to severe plaque psoriasis: Efficacy and safety results from the 52-week, randomized, double-blinded, phase 3 Program fOr Evaluation of TYK2 inhibitor psoriasis second trial. Journal of the American Academy of Dermatology 88, 40–51 (2023).

[6]Papp, K. A. et al. Treatment of plaque psoriasis with an ointment formulation of the Janus kinase inhibitor, tofacitinib: a Phase 2b randomized clinical trial. BMC Dermatol 16, 15 (2016).

[7]April W Armstrong, Melinda Gooderham , Charles Lynde,et al.Tyrosine Kinase 2 Inhibition With Zasocitinib (TAK-279) in Psoriasis: A Randomized Clinical Trial[J].JAMA Dermatol. 2024 Oct 1;160(10):1066-1074.

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