摘要：1998年曲妥珠单抗的面世开启了HER2阳性乳腺癌的靶向治疗之路，紧随其后的帕妥珠单抗则是对抗HER2治疗的重要补充，曲帕双靶的联合方案为众多HER2阳性乳腺癌患者带来了实现“早期治愈、晚期可控”的希望。虽然近年来抗HER2治疗药物不断涌现，不过曲帕双靶方案仍
导读
1998年曲妥珠单抗的面世开启了HER2阳性乳腺癌的靶向治疗之路，紧随其后的帕妥珠单抗则是对抗HER2治疗的重要补充，曲帕双靶的联合方案为众多HER2阳性乳腺癌患者带来了实现“早期治愈、晚期可控”的希望。虽然近年来抗HER2治疗药物不断涌现，不过曲帕双靶方案仍是HER2阳性乳腺癌新辅助、辅助、晚期治疗的基石之选。即使在辅助强化治疗中，曲帕双靶仍发挥着举足轻重的作用。本期“珠联曲合”病例分享栏目特约山东省肿瘤医院付慧教授为大家分享一例HER2阳性（HR阳性）乳腺癌诊疗病例，该患者新辅助治疗阶段接受标准曲帕双靶联合化疗方案，后续由于未达病理完全缓解（non-pCR），术后拟给予恩美曲妥珠单抗（T-DM1）强化治疗，不过患者因不良反应无法耐受，后更改方案为曲帕双靶满1年及酪氨酸激酶抑制剂（TKI）强化治疗。更改方案后，患者耐受性良好，可坚持治疗，随访至今患者未复发转移。
专家简介
付慧 教授
副主任医师、主诊医师、医学博士、乳腺癌MDT青年专家组组长
山东省抗癌协会乳腺肿瘤分会常委
山东省抗癌协会青年理事会常务理事
山东省中西医结合学会乳腺病专业委员会常委
山东省医学会转化医学多学科联合委员会委员
山东中医药学会乳腺病专业委员会委员
山东省预防医学会乳腺疾病防控委员会委员
山东省疼痛医学会乳腺癌专业委员会委员
山东省卫生保健协会乳甲分会委员
山东省青年医务工作者乳腺外科分会委员
济南药学会乳腺综合治疗委员会副主任委员
中国初级卫生保健基金会乳腺肿瘤专业委员会委员
发表SCI论文多篇，主持的“腔镜下腋窝淋巴结清扫”获得医院技术创新奖
病例介绍
1 基本信息
患者女，41岁，未绝经，因右乳恶性肿瘤来院就诊，既往体健，否认恶性肿瘤家族史。
2 外院检查
2023年5月25日，患者因右乳肿物于当地医院行超声检查，结果提示：右侧乳腺腺体不均质增厚，BI-RADS 4C类，右侧腋窝淋巴结肿大。
遂行右乳肿物及右腋窝淋巴结穿刺活检，结果提示：右乳浸润性癌，Ⅲ级，免疫组化：ER（中阳，60%）、PR（强阳，80%）、HER2（不确定，评分2+）、Ki-67（30%，+）；FISH结果：HER2扩增，阳性。右腋窝细针穿刺：查见癌细胞。
3 本院检查及诊断
2023年6月7日，患者来院就诊，查体示：双侧乳房对称，双侧乳头均内陷，无乳头溢液，双侧乳房皮肤无红肿及橘皮样变；右侧乳房外侧象限被肿物占据，腺体内触及质硬区，范围约6.0cm×6.0cm大小，活动度不佳，右侧腋窝可触及多发质硬淋巴结，部分活动度欠佳，大者约1.5cm×1.0cm；左侧腋窝及双侧锁骨上区未触及明显肿大淋巴结。遂完善相关检查：
超声：右侧乳腺实质内大小约4.8cm×1.2cm低回声肿物，边界不清晰，形态不规则，回声不均匀；右侧腋窝见数个淋巴结，大者约1.3cm×0.6cm，髓质结构减少。诊断意见：右侧乳腺肿物，BI-RADS 6类，右侧腋窝淋巴结肿大。
钼靶：右乳缩小，其内见不规则肿块影，边缘毛刺，本乳皮肤普遍性增厚，乳头内陷。诊断意见：右乳占位，BI-RADS 6类。
颈胸腹颅脑CT：右乳外上象限见不规则斑片状强化，范围约10.0×6.0cm，边界欠清。右腋窝见多发淋巴结，大者直径约1.2cm。诊断意见：右乳外上象限异常强化灶，符合乳腺癌，右腋窝淋巴结肿大；双肺多发类结节灶，建议观察；右肺钙化灶；脂肪肝；颈部及颅脑扫描未见异常。
临床诊断：右乳恶性肿瘤（cT3N1M0 ⅢA期），HER2阳性（HR阳性）乳腺癌。
4 诊疗过程
新辅助治疗
经多学科会诊，行TCbHP（多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）方案新辅助治疗，共6个周期，期间定期完善查体、超声、钼靶、CT评价疗效，疗效评估为部分缓解（PR）。
表1 超声疗效评估
图1 钼靶疗效评估
图2 CT疗效评估
手术治疗
2023年10月11日，患者无乳房重建意愿，于全麻下行右侧乳腺癌改良根治术。术后病理提示：右乳腺浸润性导管癌，Ⅱ级。Miller-Payne（MP）分级：3级（癌细胞减少约30%），侵犯乳头，未侵犯横纹肌，侵犯神经，脉管内癌栓。右腋窝淋巴结见癌转移（3/15），呈轻度化疗后改变。免疫组化：ER（弱-中阳，70%）、PR（中阳，5%）、HER2阴性（评分为0）、Ki-67（1%-2%，+），重复取材原发灶及淋巴结，HER2仍为阴性。
辅助治疗
行辅助放疗，靶区：右侧胸壁+锁骨上下淋巴引流区。
术后靶向治疗：拟给予患者T-DM1强化治疗1年，患者因血小板减少无法耐受（T-DM1共治疗3个周期），后行HP（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）治疗满1年及奈拉替尼强化治疗1年。更换方案后，患者整体耐受性良好，可坚持治疗。
术后内分泌治疗：拟行OFS+AI（卵巢功能抑制剂+芳香化酶抑制剂）内分泌治疗至少5年。
5 诊疗回顾
图3 诊疗过程图
诊疗分析
新辅助治疗是乳腺癌综合治疗的重要组成部分，在提高手术成功率的同时可获得体内药敏信息以指导后续治疗。该患者为HER2阳性（HR阳性）乳腺癌，临床分期为cT3N1M0，根据指南推荐符合新辅助治疗适应证[1]。中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗（CSCO BC）指南指出，HER2阳性乳腺癌术前治疗可首选TCbHP方案[1]。该患者接受TCbHP方案新辅助治疗期间病灶持续缩小、且4个周期后超声提示未见明显肿大淋巴结，疗效评估为PR。考虑到患者较年轻（41岁），虽然临床推荐可进行乳房重建手术，不过患者无重建意愿，遂行右腺癌改良根治术，术后病理提示MP分级为3级，3枚阳性淋巴结，为non-pCR。根据指南推荐，如果患者在新辅助靶向治疗后达到病理完全缓解（pCR），后续可行之前的靶向治疗方案，即曲帕双靶继续辅助治疗；non-pCR患者辅助靶向治疗应首选曲帕双靶或T-DM1，在完成辅助靶向治疗后，可考虑序贯奈拉替尼[1]。尽管该患者新辅助治疗前后分子分型发生了较大的变化，由原本的HER2阳性（HR阳性）转变为Luminal A型，但有探索性分析对KATHERINE研究中845例新辅助治疗前确定为HER2阳性的手术标本进行复检，发现有70例（8.3%）术后为HER2阴性，且在这些患者中，T-DM1治疗组并没有发生无侵袭性疾病（iDFS）事件[2]。基于此，该患者术后开始接受T-DM1辅助强化治疗，不过患者因血小板减少无法耐受，遂停用T-DM1治疗，改用曲帕双靶治疗。结合患者较年轻，初诊时临床分期为cT3N1M0（Ⅲ期），且术后仍有阳性淋巴结，复发风险较高，遂于曲帕双靶辅助治疗结束后继续序贯奈拉替尼治疗。目前患者已完成曲帕双靶治疗，治疗期间无特殊不良反应，整体耐受性良好，现正在接受奈拉替尼联合内分泌治疗，随访至今，患者无复发转移。总体而言，曲帕双靶自进入临床以来，已经历多年临床验证，其疗效和安全性已获广泛认可。近年来在国家政策的大力推动下，中国的曲妥珠单抗、帕妥珠单抗生物类似药已逐渐走入了临床实践，为HER2阳性乳腺癌患者提供了经济性、可及性更强的多元化选择。希望未来更多生物类似药可以不断涌现，为中国乳腺癌患者的治疗用药提供更多选择，让每一位患者都能在医学进步的浪潮中获得更多的福祉。
参考文献：（向上滑动阅览）
[1] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2024. 人民卫生出版社.
[2] Loibl S, Huang C S, Mano M S, et al. Adjuvant trastuzumab emtansine in HER2-positive breast cancer patients with HER2-negative residual invasive disease in KATHERINE[J]. NPJ breast cancer, 2022, 8(1): 106.
[3] Chan A, Moy B, Mansi J, et al. Final Efficacy Results of Neratinib in HER2-positive Hormone Receptor-positive Early-stage Breast Cancer From the Phase III ExteNET Trial[J]. Clinical Breast Cancer, 2021, 21(1): 80-91.e7.
编辑：River
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