摘要：机制：靶向ActRIIA/B，抑制异常Smad2/3信号，促进红系分化。
一、MDS贫血的病理机制
MDS贫血的主要原因是 无效造血 和 克隆性红细胞生成障碍，具体机制包括：
- 基因突变（如SF3B1、TP53）导致红系分化停滞；
- 铁代谢异常（铁过载、铁粒幼细胞增多）；
- 炎症因子（TNF-α、IL-6）抑制正常造血。
二、传统治疗方法的局限性
1. 红细胞输注：导致铁过载、感染风险增加；
2. 促红细胞生成素（EPO）：仅对低内源性EPO水平患者有效（有效率30%-40%）；
3. 来那度胺：仅适用于5q缺失患者（60%-70%有效）。
三、最新进展及新型药物
1. Luspatercept（罗特西普）
- 机制：激活TGF-β超家族信号，促进晚期红细胞成熟。
- 适应症：
- SF3B1突变或环形铁粒幼细胞≥15%的输血依赖性贫血（FDA批准）。
- 非SF3B1突变患者的临床试验（如MEDALIST扩展研究）。
- 使用方法：
- 剂量：1.0-1.75 mg/kg，皮下注射，每3周1次；
- 调整：根据血红蛋白反应逐步增量。
- 疗效：
- SF3B1突变患者：53%脱离输血，中位疗效持续1.5年；
- 非SF3B1突变患者：有效率约30%。
- 副作用：高血压（15%）、骨痛（10%）、疲劳。
2. Sotatercept（ACE-011）
- 机制：靶向ActRIIA/B，抑制异常Smad2/3信号，促进红系分化。
- 临床试验（NCT01736683）：
- 剂量：0.1-1.75 mg/kg，每3周1次；
- 疗效：输血依赖患者中，40%减少输血量≥50%。
- 优势：对EPO耐药或非SF3B1突变患者可能有效。
3. 铁调素（Hepcidin）调节剂
- PTG-300：
- 机制：模拟铁调素，抑制铁吸收和巨噬细胞铁释放；
- 适应症：铁过载相关贫血（Ⅱ期试验中，NCT03891095）。
- Vamifeport（ALN-TMP）：
- 机制：靶向TMPRSS6基因，增加铁调素表达；
- 早期数据：可提升血红蛋白1-2 g/dL（Ⅰ/Ⅱ期试验）。
4. JAK2抑制剂（如Fedratinib）
- 机制：抑制JAK-STAT通路，改善骨髓纤维化相关贫血。
- 适应症：伴骨髓纤维化的MDS患者（临床试验NCT03755518）。
- 剂量：400 mg/d，口服；
- 疗效：部分患者血小板和血红蛋白改善。
5. 免疫调节与靶向联合治疗
- EPO联合PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）：
- 机制：增强免疫应答，克服EPO耐药；
- Ⅱ期试验：EPO耐药患者中，30%恢复红系反应。
- HMA（阿扎胞苷）联合Luspatercept：
- 疗效：高危MDS患者贫血缓解率提升至50%。
四、个体化治疗策略
1、SF3B1突变：首选药物-Luspatercept（一线）；替代方案-来那度胺（非5q缺失者疗效有限）
2、5q缺失：首选药物-来那度胺（一线）；替代方案-Luspatercept（二线）
3、非SF3B1突变/EPO耐药：首选药物-Sotatercept（临床试验）；替代方案-HMA（阿扎胞苷）联合EPO
4、伴骨髓纤维化：首选药物-Fedratinib（JAK2抑制剂）；替代方案-输血支持+铁螯合剂
5、TP53突变/高危组：首选药物-去甲基化药物（阿扎胞苷）+ Venetoclax；替代方案-临床试验（如CD47单抗）
五、支持治疗与副作用管理
1. 输血依赖患者的铁过载：
- 铁螯合剂：地拉罗司（20-40 mg/kg/d）或去铁胺（40 mg/kg/d，静脉输注）。
2. 感染预防：
- 中性粒细胞
3. 新型EPO类似物：
- Methoxy polyethylene glycol-epoetin beta（长效EPO）：每4周1次，皮下注射，减少给药频率。
六、未来方向与研究热点
1. 基因治疗：
- CRISPR编辑造血干细胞：修复SF3B1或TP53突变（临床前研究）。
2. 口服HMA联合靶向药物：
- ASTX727（口服地西他滨）+ Luspatercept：提高便利性和依从性。
3. 肠道菌群调节：
- 益生菌（如双歧杆菌）：通过减少炎症改善贫血（NCT04838701）。
总结
MDS贫血的治疗已进入精准靶向时代，核心进展包括：
- SF3B1突变患者：首选Luspatercept，显著减少输血依赖；
- 新型铁调素调节剂（如PTG-300）：针对铁代谢异常；
- 联合免疫治疗（如PD-1抑制剂+EPO）：克服传统耐药。
临床建议：
- 所有患者应进行 分子检测（SF3B1、TP53、5q缺失）；
- 根据亚型选择靶向药物，动态监测铁蛋白和血常规；
- 鼓励参与临床试验（如基因编辑或新型免疫疗法）。
来源：健康诊疗科
