摘要：2型糖尿病（T2DM）是全球最常见的一种糖尿病类型，其发病率在全球范围内呈逐年上升趋势。国家慢性病和非传染性疾病预防控制中心和中国疾病预防控制中心的调查结果显示，我国糖尿病患病率为11.9%，
*仅供医学专业人士阅读参考
T2DM患者降糖药物的选择取决于患者的临床特征，应根据患者的代谢状态、共病情况、社会支持等因素实行分层管理[1]。而仅靠单一疗法难以实现全面管理的需求。此前，如患者的血糖水平经基础治疗后仍未达标或出现反复的低血糖，临床可能采用基础+餐时胰岛素方案进一步优化治疗[2]。然而，基础+餐时胰岛素方案仍存在方案复杂，体重增加和低血糖的风险较高等问题，可能影响患者的生活质量和治疗依从性等[3]，难以满足患者的更多需求。
多项临床研究发现，使用基础胰岛素联合胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）相较于基础-餐时胰岛素方案，在糖化血红蛋白（HbA1c）降幅达非劣效性的同时，可以降低低血糖风险、优化体重管理、减少注射频率[4]。2025版美国糖尿病协会（ADA）指南明确指出，对于成人T2DM患者，如果使用胰岛素，推荐联合使用GLP-1RA，以提高血糖控制效果，并有利于改善体重和减少低血糖风险[5]。
IcoSema是全球首个基础胰岛素/GLP-1RA周制剂，由基础胰岛素周制剂依柯胰岛素和GLP-1RA周制剂司美格鲁肽组成。IcoSema 1ml制剂含700U依柯胰岛素和2mg司美格鲁肽，通过剂量单位进行剂量调整，每周最大剂量为350剂量单位（即350U依柯胰岛素/1mg司美格鲁肽）。
目前，IcoSema的3期临床试验COMBINE 1-4研究评估了在既往不同治疗背景T2DM患者中IcoSema的获益。
COMBINE 1-3目前均已完成并正式发表。其中，COMBINE 1-2研究评估了IcoSema相较于单组分的疗效和安全性，COMBINE 3研究评估了在既往使用基础胰岛素治疗的患者中IcoSema相较于基础-餐时胰岛素的疗效和安全性。另外，COMBINE 4研究正在进行中，评估在口服降糖药控制不佳的T2DM患者中，起始IcoSema相较起始甘精胰岛素U100的疗效和安全性（图1）。
图1 COMBINE 1-4研究概览
[6]COMBINE 3研究为一项随机、开放标签、治疗达标的3a期临床研究，纳入了年龄18岁以上、接受每日基础胰岛素（20~80 U/d）治疗后HbA1c水平仍未达标（7%~10%）的T2DM患者679例，1：1随机分配接受每周一次IcoSema或每日一次甘精胰岛素U100联合2-4次门冬胰岛素治疗，试验持续52周（图2）。图2 COMBINE 3研究设计
COMBINE 3研究主要终点为基线至第52周HbA1c变化。
确证性次要终点包括：
基线至第52周的体重变化；
基线至第57周有临床意义或严重低血糖发生率；
第50-52周平均每周胰岛素总剂量。
在面对多个终点时，COMBINE 3采取序贯检验方法，通过研究终点优先级排序和条件检验机制，提升研究结论的科学可信度[7]（图3）。
图3 COMBINE 3序贯检验
*：有临床意义的低血糖（2级）：血糖 ；严重低血糖（3级）：低血糖伴严重认知障碍，需要外部帮助才能恢复。
研究结果：
HbA1c变化：52周时，两组HbA1c降幅相似（-1.47% vs. -1.40%），非劣效性达成[ETD（95%CI）：-0.06%（-0.22；0.09），非劣效性P
体重变化：治疗结束时，IcoSema治疗组体重显著降低，基础-餐时胰岛素治疗组体重增加，IcoSema组较基础-餐时胰岛素组的体重降幅优效性确认[-3.56 kg vs. 3.16 kg，ETD（95%CI）：-6.72kg（-7.58; -5.86），P
图5 体重变化
低血糖事件：IcoSema组临床显著或严重低血糖事件发生率显著更低（P＜0.0001），（图6）。
图6 低血糖事件
50至52周每周胰岛素总剂量：IcoSema组的估计平均每周总胰岛素剂量为196U，而基础-餐时胰岛素组为466U。IcoSema组相较于基础-餐时胰岛素组的胰岛素剂量显著更低，优效性确认[ETD （95%CI）：-270U（-303; -236），P
图7 每周胰岛素剂量
可以看到IcoSema达到了所有预设的序贯检验终点，即相较基础-餐时胰岛素方案，HbA1c降幅达到非劣效性，低血糖发生率、体重变化和每周胰岛素剂量达到优效性。而除了序贯检验的几项研究终点，COMBINE 3还对达标率及复合达标率、CGM相关指标进行了分析。达标率和安全达标率：与基础-餐时胰岛素方案相比，IcoSema治疗显著提高HbA1c达标率及复合达标率。HbA1c1c1c图8 血糖复合达标率
CGM相关指标：48~52周的CGM数据显示，IcoSema组葡萄糖低于目标范围时间（TBR）10.0 mmol/L相当（图9）。
图9 血糖稳定指标
小结
COMBINE 3研究为IcoSema在T2DM血糖控制不佳患者中的疗效和安全性提供了有力证据。该研究表明，IcoSema组与基础-餐时胰岛素治疗组HbA1c降幅相似，确证其非劣效性。进一步分析表明，较基础-餐时胰岛素治疗，IcoSema组体重降幅显著更优，能带来体重获益，同时能降低低血糖风险，有临床意义或严重低血糖的发生率显著更低，并且每周一次的给药方式显著减少了注射负担，胰岛素剂量使用也显著减少，有助于提高治疗依从性。参考文献：
[1]中华医学会糖尿病学分会. 中国糖尿病防治指南（2024版）[J]. 中华糖尿病杂志,2025,17(1):16-139.
[2]中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志,2021,13(4):315-409.
[3]Jude EB, Malecki MT, Gomez Huelgas R, et al. Expert Panel Guidance and Narrative Review of Treatment Simplification of Complex Insulin Regimens to Improve Outcomes in Type 2 Diabetes. Diabetes Ther. 2022;13(4):619-634.
[4]Giugliano D, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2021 Aug;178:108958.
[5]American Diabetes Association Professional Practice Committee . Diabetes Care. 2025; 48(Suppl.1): S207-S238.
[6]Billings LK, Andreozzi F, Frederiksen M, et al. Once-weekly IcoSema versus multiple daily insulin injections in type 2 diabetes management (COMBINE 3): an open-label, multicentre, treat-to-target, non-inferiority, randomised, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025;13(7):556-567.
[7]Dmitrienko A, D'Agostino RB Sr. Multiplicity Considerations in Clinical Trials. N Engl j Med. 2018 May 31;378(22):2115-2122.
专家简介李延兵 教授
二级教授、内分泌博士、博士生导师、中山大学名医
中山大学附属第一医院内分泌科主任
广东省卫生厅内分泌重点实验室主任
中华医学会内分泌分会副主任委员
广东省医学会内分泌学分会主任委员
中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会副主任委员
中国胰岛素分泌研究组组长
广东省国家级医学领军人才、广东省优粤人才
国家重大慢病重点专项首席专家
广东省医学会糖尿病分会第三届主任委员
广东省健康管理学会代谢与内分泌专业委员会主任委员
主要研究方向为糖尿病胰岛
B细胞保护及慢性并发症防治，主要研究成果以第一或通讯作者发表在BMJ、 Lancet、Diabetes Care、Metabolism 、Thyroid、JCEM等著名学术刊物，获得国家科技进步二等奖、教育部科技进步一等奖、广东省科技进步一等奖和中国胰岛素分泌研究成就奖等多个奖项。“此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场”来源：医学界内分泌频道