摘要：撰文|蓝鲸晓虎患者女，65岁，6年前确诊为“丙肝”，HCV基因2型（对干扰素的持续病毒学应答率好）。半年前出现下肢皮损，确诊为冷球蛋白血症性下肢血管炎，给予霉酚酸酯（MMF），病情缓解后启动索非布韦（sofosbuvir）和利巴韦林抗病毒治疗。
*仅供医学专业人士阅读参考丙肝的多脏器受累，罪魁祸首竟然是？
撰文 | 蓝鲸晓虎患者女，65岁，6年前确诊为“丙肝”，HCV基因2型（对干扰素的持续病毒学应答率好）。半年前出现下肢皮损，确诊为冷球蛋白血症性下肢血管炎，给予霉酚酸酯（MMF），病情缓解后启动索非布韦（sofosbuvir）和利巴韦林抗病毒治疗。突发腹痛，提示病情危重！2周后，HCV RNA病毒载量从5,453,939IU/mL降至腹痛、呕吐、腹泻并逐渐加重，前来风湿科门诊就诊。■体格检查：巩膜无黄染，腹部弥漫性压痛，无反跳痛或肌卫，腹痛与压痛程度不成正比。下肢远端局限性色素沉着灶，符合冷血红素血症性皮肤改变（图1）。
图1. 色素沉着病变局限于下肢远端[1]入院时停用利巴韦林，随后停用索非布韦，但症状仍然存在。上消化道内镜检查示十二指肠粘膜弥漫性脱落，伴有活动性渗出和暗色素性病变，可疑血管炎（图2）。病理示纤维出血性物质伴急性炎症和浅表上皮碎片，固有层急性炎症表现，毛细血管明显充血伴嗜酸性物质，提示纤维蛋白栓形成。
图2.（A, B）上消化道内镜检查示弥漫性十二指肠黏膜脱落，伴活动性渗出，并伴有暗色色素性病变，疑似血管炎[1]初始实验室检查如下：表1. 主要实验室检查结果
实验室检查示补体水平降低、类风湿因子升高，其余风湿谱正常，排除ANCA相关血管炎，怀疑冷球蛋白血症复发，收住入院进一步诊疗。尽管进行液体复苏，她还是出现了急性肾损伤，病程中肌酐峰值245μmol/L。尿常规示蛋白（++），肾脏超声未见明显异常。为明确诊断，行肾活检示肾小球增生性病变、毛细血管间血栓形成，基底膜有局灶性和节段性双轨征，内皮细胞肿胀，电镜下毛细血管腔内有电子致密物（图3）。诊断为膜增生性肾小球肾炎，考虑为HCV相关冷球蛋白血症肾损害。
图3（A）肾活检苏木精和伊红染色显示高细胞肾小球，也可见局灶性间质炎症；（B）六胺银染色显示毛细血管腔闭塞（毛细血管内增生）；（C）过碘酸-希夫染色显示毛细血管内假性血栓（冷球蛋白）；（F）毛细血管内冷球蛋白高倍镜下显示微管内超微结构[1]接受大剂量糖皮质激素+利妥昔单抗+血浆置换治疗后，患者症状迅速改善，肾功能改善。1个月后门诊随访皮损、腹痛症状缓解，肾功能改善，患者拒绝上消化道内镜检查。后续继续抗病毒治疗。什么是冷球蛋白血症？常见诱因有哪些？冷球蛋白血症（cryoglobulinemia）指血清中存在冷球蛋白（cryoglobulins, CG），后者是一种免疫球蛋白，温度＜37 ℃时可沉淀并形成凝胶，温度上升至＞37 ℃后重新溶解。冷球蛋白血症血管炎（cryoglobulinemic vasculitis, CV）是一种全身性炎症反应综合征，通常与含冷球蛋白的免疫复合物引起的中小血管炎有关。典型临床表现为紫癜、关节痛、乏力，可伴肾脏、周围神经、肺部等多系统受累。CV的病因包括HCV感染、自身免疫性疾病、淋巴增生性疾病、肿瘤以及其他感染（如HBV和HIV）。根据冷球蛋白血症的免疫球蛋白组成将其分为3 个亚型，I型是单克隆冷球蛋白，Ⅱ型和Ⅲ型时混合性冷球蛋白，见表2。表2. 冷球蛋白血症的类型，分类和相关疾病[2,3]
混合性冷球蛋白血症的常见受累部位有哪些？I型冷球蛋白血症一般与感染性疾病无关，本例患者考虑为Ⅱ型冷球蛋白相关CV。此类疾病的典型临床表现与小血管炎有关，如皮肤血管炎（紫癜和/或腿部溃疡）、肾小球肾炎和周围神经病变。紫癜是混合性冷球蛋白血症（MC）主要的皮肤表现，损伤范围从直径3~10 mm不等；随着溢出红细胞的裂解和再吸收，病变颜色由最初的鲜红色逐渐变暗至褪色，这些明显提示存在出血及炎性反应。紫癜是体位性、间断性的，通常位于远端肢体，主要由于静脉淤滞、冷球蛋白沉积而引起。慢性腿部溃疡通常出现在外踝部位，是紫癜相对常见的并发症。研究显示，累及小血管的非特异性白细胞破碎性血管炎是“冷球蛋白血症性紫癜”的组织病理改变。约1/3的HCV相关性MC患者存在肾脏损害，肾损害可伴随皮肤血管炎出现，或发生在皮肤血管炎后，表现为不同程度的微量血尿、蛋白尿、高血压和/或肾功能衰竭。膜增生性肾小球肾炎（MPGN）是最常见的病理类型，以肾小球系膜细胞增殖和肾小球毛细血管壁结构改变为特征。冷球蛋白血症累及胃肠道少见，表现为继发于肠系膜血管炎的腹痛及胃肠道出血，很可能是患者的首诊原因。肠道血管炎的存在与疾病严重程度的增加有关，但胃肠道血管炎并不影响总体预后。特征性病理变化为毛细血管腔内的免疫球蛋白沉积导致补体和中性粒细胞活化，导致内皮损伤和纤维蛋白形成，最终引起缺血，并可能引起梗死或穿孔。如何诊断混合性冷球蛋白血症？MC的诊断尚未标准化，多参考意大利冷球蛋白血症研究组于2022年修订的联合血清学与临床、病理学指标的MC分类标准（表3）。CV的实验室检测包括冷球蛋白检测，血清总蛋白和免疫球蛋白定量，补体水平，单克隆丙种球蛋白病的血清学评价，RF 活性，病毒标志物（抗-HCV 抗体、HCV RNA、HBV 血清学检测、HBV DNA 及其他），血生化及尿液常规等。表3. MC建议性分类标准[4]
➤确诊MCS标准：（1）血清混合性冷球蛋白（和补体C4降低）+紫癜+白细胞破碎型血管炎；（2）血清混合性冷球蛋白（和补体C4降低）+2个次要临床症状+2个次要血清学或病理学指标；➤疑似诊断MCS标准：（1）混合性冷球蛋白或补体C4降低+1个次要临床症状+1个次要血清学指标或病理学指标;（2）紫癜和（或）白细胞破碎型血管炎+1个次要临床症状+1个次要血清学指标或病理学指标;（3）2个次要临床症状+2个次要血清学指标或病理学指标。优先抗病毒or针对血管炎治疗：根据器官受累情况决定！HCV 相关 MC 临床表现差异很大，其中约1/3无任何症状，可暂不治疗或仅接受抗病毒治疗。抗病毒以IFN-α和利巴韦林联合治疗为主。IFN-α可以缓解MC的多种临床症状，包括皮肤血管炎和肾脏损害等，但可加重MC相关性多发性神经病变。对于仅存在皮肤损害的患者，建议抗病毒治疗，视情况决定是否使用激素，避免长期的站立导致下肢静脉压增加从而出现紫癜。约1/4患者出现内脏器官受损，其中主要是 MC 相关肾损害，此时需要抗病毒联合 B细胞靶向药物（利妥昔单抗）、激素和免疫抑制治疗，以靶向不同的致病环节（图1）。
图1. HCV引起CG的病理机制及不同治疗手段针对的靶点[5]在HCV患者中，建议根据血管炎受累的严重程度（轻度、中度、重度或危及生命的表现）进行分层治疗。如重度疾病（如肾功能损害的肾炎综合征或尿沉渣检测异常、重度运动神经病、皮肤溃疡和广泛血管炎），不论HCV是否活动，血浆置换联合大剂量激素和CTX/RTX都是一线治疗（图2）。RTX 更能选择性控制B淋巴细胞克隆产生冷球蛋白，并且避免 CTX 的不良反应。一旦血管炎急性发作得到控制，使用抗病毒治疗清除 HCV感染是最终的治疗目标。具体治疗策略如下：
图2. HCV 相关冷球蛋白血症血管炎治疗策略[6]
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参考来源：
[1]Berera S, Gomez A, Dholaria K, Arosemena LR, Ladino-Avellaneda MA, Barisoni L, Bhamidimarri KR. A Rare Case of Hepatitis C-Associated Cryoglobulinemic Duodenal Vasculitis. ACG Case Rep J. 2016;3(4):e134.
[2]王宇,张颖,贾战生. 丙型肝炎病毒相关性混合型冷球蛋白血症的治疗进展[J]. 临床肝胆病杂志,2012,28(8):628-632.
[3]陈樱花,胡伟新. 冷球蛋白血症的肾脏损害[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志,2010,19(1):59-65.
[4]张长江,朱研,王小红. 慢性丙型肝炎病毒感染相关性混合性冷球蛋白血症综合征诊疗进展[J]. 中国实用内科杂志,2010,30(11):1032-1034,1037.
[5]Ferri C. Mixed cryoglobulinemia. Orphanet J Rare Dis. 2008;3:25.
[6]Cacoub P, Terrier B, Saadoun D. Hepatitis C virus-induced vasculitis: therapeutic options. Ann Rheum Dis. 2014;73(1):24-30.
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