摘要：近期，2025年妇科肿瘤学会年度女性癌症大会开幕，除了乳腺癌这样的大瘤种外，妇科肿瘤中差异化适应症卵巢癌的治疗迭代机会也映入市场眼帘。众所周知，卵巢癌此前的标准治疗是铂类药物化疗为主，而随着各类FRα ADC的出炉，逐渐为卵巢癌市场打开了另一扇窗户。

妇科肿瘤的市场潜力不可小觑。

HER2、CDK4/6、PARP等靶点均诞生过全球销售额超过30亿美金甚至50亿美金的重磅炸弹，这另市场投资者倍加期待下一代的创新分子的市场潜力。

近期，2025年妇科肿瘤学会年度女性癌症大会开幕，除了乳腺癌这样的大瘤种外，妇科肿瘤中差异化适应症卵巢癌的治疗迭代机会也映入市场眼帘。众所周知，卵巢癌此前的标准治疗是铂类药物化疗为主，而随着各类FRα ADC的出炉，逐渐为卵巢癌市场打开了另一扇窗户。

如今披露的诸多消息中，几家欢喜几家愁。一方面Sutro宣布中止其FRα ADC管线的研发，另一方面Genmab公布了Rina - S最新的II期数据更新，潜在疗效有进一步的提升。

在卵巢癌赛场的角逐中，谁将会成为未来的best in class？

01 卵巢癌治疗与FRα ADC

卵巢癌的发病率如图所示，它在2017年到2021年的全球年复合增长率达到了2.5%，根据预测，该病2025年全球发病人数将达到35万人，在2030年全球发病人数预计将达到37.4万人，其中美国2030年预计人数为2.2万人，中国将达到6.27万人。

（图片来源：来凯医药招股书）

而在治疗手段上，卵巢癌的一个里程碑式治疗进展应该是铂类化疗，如图所示，铂类治疗一直是术后一线治疗的首选方案，一般和紫杉醇搭配使用。但铂类治疗耐药却是一个老生重谈的问题——在铂类治疗耐药之后的卵巢癌被称为PROC，其全球发病人数简单来算大约是上述卵巢癌总发病人数的三分之一。

而这三分之一患者的生命期延长，就是近年来卵巢癌药物研发一直在不断向前推进的征途。

（图片来源：来凯医药招股书）

如图所示，帕利类药物的获批为卵巢癌患者打开了一扇新的窗户。2014年，奥拉帕利获批；2017年，尼拉帕利获批，brca1/2基因突变的患者得以有了全新的选择。10年之后，奥拉帕利的销售额仍有着22%的同比增长，营收达到了36.72亿美元。

但是铂耐药复发，并且无基因突变的情况，却没有太好的治疗手段，贝伐珠单抗成为了为数不多的选择。在此情况下，新时代需要诸如ADC类型的新药进行破局，为卵巢癌患者带来全新的希望。由此，FRα靶点ADC应运而生。

FRα即叶酸α受体，它是典型的在肿瘤组织中过表达，但是在正常组织中表达较少的靶点，如图所示，FRα在多个恶性肿瘤中有着过表达：在上皮性卵巢癌中约为76-96%，在非小细胞肺癌中过表达的比例约为14-87%；在间皮瘤中约为72-100%；在子宫内膜癌约为20-81%；在三阴性乳腺癌中约为35-80%。

（图片来源：胖猫的生命医学札记）

而从该靶点孕育出的ADC中，目前已经有ADC获得FDA批准上市。这款药名为Elahere（米维妥昔单抗），研发方为ImmunoGen（后被艾伯维收购）；它在2022年获得加速批准上市，而后在2024年转为完全批准。从临床三期数据上来看，它确实与化疗对比，显示出了在PROC适应症上差异化的疗效。如图所示为试验组与对照组在PFS和OS上曲线的对比，试验组mPFS达到了5.62个月，而化疗对照组数据为3.98个月；OS数据上，试验组达到了16.46个月，对照组为12.75个月。

（图片来源：Mirvetuximab Soravtansine in FRα-Positive, Platinum-Resistant Ovarian Cancer）

而硬币的另一面，则为FRα类ADC的安全性问题，该药在三期临床中表现出了明显的眼毒性：治疗组组参与者最常见的不良事件是视力模糊（89名 [40.8%]）、角膜病变（70 名 [32.1%]），其中三名参与者因为视力模糊的不良反应导致了停药。目前比较主流的猜测是眼毒性的主要由其payload DM4的积聚引起毒性，但还没有非常明确的结论。

但无论如何，该药确实获得了上市。其原研公司ImmunoGen也于2023年12月被艾伯维收购，收购金额超过了100亿美元。而该药的放量也较为可观，2024年销售额达到了4.79亿美元。

02 潜在bic风光无限

本次大会上，硬币的一面是Genmab，它的FRα ADC——Rinatabart Sesutecan（Rina-S）再次“出尽风头”。事实上，该药由普方生物原研，后来普方生物被Genmab以18亿美元收购，该药才落入Genmab囊中。并且该药也早早获得了FDA认可：2024年1月，该药被FDA授予快速通道资格。Rina-S的结构如图所示，sesutecan是普方生物平台自研的亲水性linker（在linker中引入亲水侧链），而payload为喜树碱衍生物exatecan，其毒性在dxd之上，并且该药的DAR值很高，达到了8。

（图片来源：Genmab官网PPT）

临床数据方面，RAINFOL-01目前更新的数据已经发布，120mg/m^2，Q3W亚组中，ORR达到了55.6%，11.1%的患者获得了完全缓解，44.4%的患者获得了部分缓解。对比ESMO 2024的数据来看，本次更新数据的意义在于该药的ORR在时间轴延长的情况下获得了提升——从50%提升到了55.6%，使得患者得到了实质性的获益。

这次研究或许更大意义在于，对于120mg/m^2剂量之下，无论FRα表达水平如何，Rinatabart sesutecan都能发生深度反应，这将对于未来患者受益人群有着极大的扩展。在这点上，Elahere的临床三期入组则对FRα表达做出了严格的限制，也许Rina-S会在此之上做出不一样的突破。

硬币的另一面，则是Sutro对FRα管线的中止。其相关ADC管线名为Luvelta，患者基线上，大多数患者均曾经接受过贝伐珠单抗治疗。疗效上，在选定的优化剂量（5.2 mg/kg）下，luvelta的ORR达到了32%，DCR达到了96%。但在目前拥挤的赛道之下，这个数字则显得不是那么惊艳。

如果说的更加直白些，PROC并不是一个很大的市场，能容下的FRαADC药物并不多，目前来看Elahere上市两年，销售额也只是接近五亿美元，作为first in class，它的销售峰值能达到10亿美元出头已经不错。而接下来如果要在这个拥挤的赛道中抢占份额，则必须交给未来的best in class去做，这是因为alhere有其自身非常多的局限性，例如让FDA打上黑框的眼毒性，非常影响患者使用药物依从性，造成停药等问题，而Rina-S选择的载荷运用较为成熟，至少不会有眼毒性这种非常影响患者生存质量的问题，从这个角度而言，Rina-S将会凭借自身，大大提高在市场上的渗透率，使得市场扩容成为可能。此外。我们目前看到了Rina-S的ORR达到了55.6%，极度惊艳，未来大概率将会提升患者的生存期，而这也意味着用药时间的延长，也是市场扩容的重要方式。

当然，存量竞争毕竟残酷，FRα另一方面如果能拓展更为广泛的适应症，则是再好不过的事情。但目前来看，似乎并不算很乐观，哪怕是作为first in class的Elahere，目前进展也不算顺利，其子宫内膜癌的适应症临床II期试验迟迟没有进展，不过该研究将会在今年10月达到主要终点，如果能有所突破，那对于FRα类药物将是一个重要的里程碑。

FRα说到底，不该被困死在PROC单一癌种的桎梏当中。

03 其它可能性

当然，目前随着ADC靶点的不断迭代更新，卵巢癌等妇科癌症正在展现出其它的可能性。其中B7-H4靶点便是一颗不错的rising star。

（图片来源：Usmab数据库）

较为出众的是瀚森的B7-H4 ADC——HS-20089，也是全球首个启动卵巢癌III期临床的B7-H4 ADC。同时，该药也早早被葛兰素史塔克相中，于2023年以8500万美元首付款，14.85亿美元里程碑付款的高价被BD。该药的结构如图所示，linker是我们熟知的GGFG（参考第一三共的linker），payload为恒瑞的dxd上微调的payload（加入环丙基，增加空间位阻，使得酶切后的穿膜性和杀伤性增强）。

（图片来源：GSK官网PPT）

而后，该靶点在多项适应症上展示出了其出色的疗效。如图所示，在三阴性乳腺癌适应症中在4.8mg/kg剂量下，其实现了33.3%的ORR。并且对于GSK而言，它手中还有一张王牌——PD-1单抗，GSK正在积极探索联用策略，未来它是否会在卵巢癌上打出出色的战绩，值得期待。

（图片来源：GSK官网PPT）

此外，阿斯利康的AZD8205也非常不错,它同样是B7-H4 ADC，只不过最近它披露的子宫内膜瘤的数据。上一次在ESMO披露的数据当中，在43名接受 ≥1.6 mg/kg剂量治疗的患者中，9名患有卵巢癌、乳腺癌或子宫内膜癌的患者确认出现部分缓解（20.9%）。之后就看之后再推荐剂量下的疗效了。而在最近公布的子宫内膜癌数据方面，2.4 mg/kg剂量的客观缓解率达到了38.5%。

除了B7-H4之外，her2和trop2这两大主流靶点也在卵巢癌领域进行了较多的探索。

近期，康宁杰瑞宣布其her2双抗ADCJSKN003获得了国内的突破性疗法认定。在PROC适应症上，其疗效也异常惊艳。根据ESMO 2024大会上的汇报，在患者基线上，28例（56.0%）患者接受过3线及以上治疗，而最终的疗效上，在44例有至少一次基线后肿评的患者中，客观缓解率（ORR）为56.8%，39例患者（88.6%）出现肿瘤缩小。

此外，第一三共的dato-dxd也在ESMO 2024大会上发布了卵巢癌临床数据的摘要：35名卵巢癌患者，既往治疗中位线次为二线，ORR为42.9%，mPFS 5.8个月。

结语：卵巢癌目前的情况来看，对于FRα管线来说还有值得观察的空间，first in class已经连续商业化两年，但因为安全性等局限因素商业化未发挥出该靶点的全部潜力，而后续Rina-S或许会将潜力更加充分去发挥。

另一方面，B7-H4以及几大主流靶点也在加紧拓展该适应症，但并没有最终结果出来，还有待观察最终的PFS和OS获益水平，这还需要一些时间去进行验证。

但目前来看，Rina-S已经在FRα靶点中做到最好了。

来源：冠军羚选