2025 CNA | 王惠明教授：肾淀粉样变的分型、诊断与多维度治疗实践

摘要：2025年8月7-10日，中国医师协会肾脏内科医师分会（CNA）2025年学术年会在武汉召开，武汉大学人民医院王惠明教授发表了题为《肾淀粉样变诊治进展》的主题演讲，系统梳理了肾淀粉样变的概念、分类、诊断方法、治疗策略及前沿研究，为临床医师深入理解这一疾病提供了

在肾脏病学领域不断发展的今天，肾淀粉样变作为一种复杂的蛋白质沉积性疾病，其多样化的病因、隐匿的临床表现及棘手的治疗难题一直是临床关注的焦点。

2025年8月7-10日，中国医师协会肾脏内科医师分会（CNA）2025年学术年会在武汉召开，武汉大学人民医院王惠明教授发表了题为《肾淀粉样变诊治进展》的主题演讲，系统梳理了肾淀粉样变的概念、分类、诊断方法、治疗策略及前沿研究，为临床医师深入理解这一疾病提供了全面而实用的视角。

王惠明教授

肾淀粉样变：蛋白质错误折叠引发的多系统受累疾病

王惠明教授指出，肾淀粉样变是一组由蛋白质错误折叠形成不溶性纤维，沉积于器官并导致功能障碍的疾病。目前已知42种人类蛋白质可引发该病，沉积模式具有类型特异性，常累及心脏、肝脏和肾脏，其中肾脏是最常见的受累部位。其发病机制主要包括两种途径：遗传突变导致蛋白质结构不稳定，易发生错误折叠；或在慢性炎症等获得性条件下，野生型蛋白自发形成淀粉样沉积（如AA淀粉样蛋白源于血清淀粉样蛋白A）。此外，医源性淀粉样变罕见，如注射药物诱导的AIL1RAP相关沉积。根据淀粉样物质来源，可分为遗传变异、获得性、医源性及原因不明类型。常见类型包括AA、β2M、AL、ATTR等，其中AA、AApoAIV、Aβ2m和ATTR兼具突变型和获得型，ALECT2病因尚未明确。

临床特点上，遗传性淀粉样变具家族聚集性，如TTR基因突变致ATTRm，常见Val30Met和Val122Ile突变，中青年发病，累及神经和心脏；AFib、AGel等也可引发肾受累。获得性类型中，AL（免疫球蛋白轻链）和AA（慢性炎症相关SAA）最常见，AA多见于长期感染或自身免疫病患者；ATTRwt多见于老年人，主要累及心脏。医源性类型由外源性蛋白治疗引发，如anakinra导致AIL1RAP沉积，长期透析相关Aβ2M沉积较少影响肾脏。其中AA淀粉样变病因多样，涵盖感染（骨髓炎、结核等）、自身免疫病（类风湿关节炎等）、遗传性疾病（家族性地中海热等）及肿瘤相关因素，肥胖为特发性病例的易感因素。

流行病学显示，70%-90%的系统性淀粉样变患者存在肾损伤；AL淀粉样变中50%-80%出现肾病综合征范围蛋白尿；ATTRwt在老年患者中占比高，20%-40%有肾功能异常；ALECT2在西班牙裔人群中检出率高，是非AL/ATTR肾淀粉样变的重要原因。

肾淀粉样变的诊断：病理学为基础，蛋白质组学为金标准

肾淀粉样变的诊断依赖病理学检测，光镜、免疫荧光（IF）、电镜（EM）和刚果红染色各有其淀粉样形态学特征，不过在早期病例中，刚果红染色可能呈阴性。淀粉样蛋白可累及肾脏的任何部位，但肾小球受累（97%）和血管受累（85%）占优势，而间质（58%）和肾小管基底膜（8%）受累相对不常见，某些类型的淀粉样变倾向于累及特定肾区，这可为诊断提供重要线索。

图1 肾淀粉样变的病理学表现

A.AL淀粉样变伴肾小球、血管（星形）和局灶性皮质间质淀粉样变（箭头）沉积（强光下刚果红染色）；B.AL淀粉样变，从肾小球毛细血管的外表面突出发育良好的淀粉样睫毛（银染）（黑色箭头）；C.ALECT2淀粉样变伴广泛的皮质间质嗜同性淀粉样沉积。肾小球系膜也受累（箭头所示），未累及间质（强光下刚果红染色）；D.AFib淀粉样变伴大量闭塞性肾小球受累，无明显血管或小管间质受累（荧光灯下检查刚果红玻片）；E.AApoAIV淀粉样变伴广泛的髓质间质淀粉样沉积，在偏振光下呈现苹果绿、橙色和黄色双折射；F.AApoCII淀粉样变伴肾小球受累结节样改变，偏振光下呈苹果绿、橙色和黄色双折射

肾淀粉样变的分型分为三步：第一步是冷冻组织免疫荧光（IF-F）；第二步是石蜡组织SAA或ALECT2免疫组化染色，可确诊AA淀粉样变或ALECT2淀粉样变；第三步是如果沉积物IF-F或ALECT2或SAA免疫染色均阴性，或者主要累及髓质，则需要通过LC-MS/MS进行淀粉样蛋白分型以确定淀粉样变的类型，且蛋白质组学已成为淀粉样蛋白分型的金标准。

图2 肾淀粉样变的分型步骤示意图

免疫荧光检测结果的判断有明确标准：轻链型淀粉样变（AL）的诊断依据为单一免疫球蛋白轻链（LC）染色强阳性（κ或λ）且免疫球蛋白重链（HC）阴性；重链型淀粉样变（AH）的诊断依据为单一免疫球蛋白HC染色阳性且κ和λ阴性；重轻链淀粉样变性（AHL）的诊断依据为单一免疫球蛋白HC染色阳性且单一免疫球蛋白轻链（LC）染色强阳性；当HC和LC均阴性时，则考虑其他类型淀粉样物质沉积。

免疫荧光/免疫组织化学用FITC结合抗体检测冷冻组织，优势是易开展、便宜，适用于刚果红全阳性病例，但缺乏罕见型抗体，易出现假阴/阳性。质谱蛋白质组学对FFPE组织显微切割后行LC-MS/MS，无需预知类型和特定抗体，敏感特异，可发现新类型，但需有经验实验室和足够样本，适用于IF等检测存疑的情况。

在免疫荧光或免疫组化检测中存在假阳性与假阴性情况。AL中的假阴性表现为7%-35%的AL病例肾淀粉样蛋白沉积染色λ和κ轻链均为阴性，免疫荧光诊断AHL和AH的敏感性和特异性低于AL，且AL病例中轻链或重链的阴性染色并不排除免疫球蛋白淀粉样变。AA中的假阳性表现为多达三分之一的AA病例报告了假阳性染色，在ALECT2中也可以看到假阳性染色，在对170例肾淀粉样变患者进行蛋白质组学分型的研究中，5例AA在蛋白质组学分析之前因假阳性染色而被免疫荧光误诊为AL。

肾淀粉样变的治疗：针对不同类型的个体化策略

肾淀粉样变是一组由蛋白质错误折叠形成纤维沉积于肾脏引发的疾病，不同类型的淀粉样变在病因、临床表现和治疗上各具特点，以下为主要类型的详细梳理。

一、免疫球蛋白淀粉样变（AL型）

作为最常见的淀粉样变类型，AL型中75%为λ轻链型，多源于浆细胞克隆，少数来自B细胞克隆。该病进展迅速，尤其心脏受累时未经治疗可致命，患者多为60岁以上人群，53%-67%存在肾脏受累，表现为蛋白尿和肾功能损害。治疗上，达雷妥尤单抗联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（Dara-VCD）是首个获FDA批准的方案；难治性病例可考虑自体干细胞移植（ASCT），但需严格筛选患者；来那度胺、泊马度胺等免疫调节剂可作为备选，需注意耐受性问题。

二、纤维蛋白原Aα-链淀粉样变性（AFib）

纤维蛋白原由肝细胞产生，含α、β、γ亚单位，Aα基因突变（如单碱基替换、移码变异）可致病，其中移码变异者病情重、起病早，进展至终末期肾病（ESRD）速度快。临床以肾病范围蛋白尿和肾功能下降为主要表现，肾小球被淀粉样物质填充，血管受累少见，部分患者可能累及心脏但诊断困难，周围神经病变罕见，部分存在单克隆丙种球蛋白。目前尚无有效治疗，肾移植后易复发，肝肾联合移植可考虑，但需严格选择患者。

三、肿瘤相关淀粉样变性（ACal型）

降钙素（ACal）淀粉样变多见于转移性髓样甲状腺癌女性患者，表现为肾病范围蛋白尿和肾功能恶化。刚果红阳性肾小球中，降钙素免疫组化染色强阳性，质谱分析可检出降钙素原和降钙素，患者血清降钙素水平显著升高（如107600ng/L，远超正常值＜10ng/L）。治疗以针对肿瘤为主，辅以对症处理。

四、溶菌酶淀粉样变性（ALys）

溶菌酶由巨噬细胞、胃肠道及肝细胞产生，10余种致病性变异均位于β结构域。D87G变异可能引发周围神经病变（如不安腿综合征），L102S变异可累及心脏、肾脏和胃肠道。临床特点包括：肾脏症状突出，30岁左右可能进展为ESRD；早期出现干燥综合征；胃肠道受累普遍（腹泻、腹痛等）；出血倾向（尤其胃肠道受累者）。虽部分患者有心脏受累，但目前无针对性治疗，肾移植短期随访未发现复发。

五、凝胶溶素淀粉样变性（AGel）

凝胶溶素为钙敏感蛋白，调节肌动蛋白转变，对巨噬细胞运动至关重要。1969年首见于芬兰家族，654G>A突变在多地区常见，654G>T多见于北欧及南美。30多岁起病，表现为角膜晶格营养不良、皮肤松弛、脱发，还可能出现面部麻痹、感觉丧失等，女性早发且易出现眼部症状，男性以皮肤和神经系统症状为主，老年时肾脏受累（大量蛋白尿、肾功能损害），心脏受累有报道，但预期寿命与普通人群相似。目前无直接治疗方法。

六、载脂蛋白相关淀粉样变性

AApoAI型：ApoAI为高密度脂蛋白核心成分，20多种变异可致病。英国研究显示，肾脏受累最常见（81%），其次为肝脏（67%）和心脏（28%），50多岁后出现肾功能减退，蛋白尿不明显。肾脏及其他器官移植有效，但需注意复发风险，肝肾联合移植患者未发现复发。

AApoAII型：ApoAII为高密度脂蛋白成分，2001年首次发现，多数为终止密码子变异，少数为非终止密码子变异。主要表现为蛋白尿和进行性肾脏疾病，肾小球广泛沉积，也可累及肾上腺、肝脏等多器官。肾移植可考虑，但存在复发报道。

AApoCII型：ApoCII存在于多种脂蛋白颗粒，E69V为首个发现的变异，K19T更常见。老年发病，表现为蛋白尿（伴或不伴肾功能不全），诊断中位年龄70岁，多数肾小球呈结节性改变。

AApoCIII型：由D25V变异引起，除肾脏外，还累及脾脏、唾液腺、心脏等，患者在高血压和肾脏疾病前出现干燥综合征，可能有雷诺现象、瘙痒及心脏受累，携带该变异者高龄仍有低脂血症，无动脉粥样硬化证据。

AApoAIV型：ApoAIV参与脂质代谢等，主要由小肠合成。野生型多见于男性，p.L66V变异为新发现类型。63.5岁左右患者主要表现为肾脏受损，蛋白尿轻微或无，无心脏症状；75岁左右患者均有心脏受累（如肥厚型心肌病），胃肠道血管壁等有沉积，部分存在单克隆丙种球蛋白及其他淀粉样变性（如AL、ATTR），沉积主要在髓质区域。目前无特效治疗，以支持治疗为主。

七、血清淀粉样蛋白A淀粉样变（AA型）

血清淀粉样蛋白A（SAA）由肝细胞等产生，为急性期反应蛋白，慢性感染、自身免疫病等情况下过度产生，炎症指标升高，SAA水平与肾脏反应及淀粉样蛋白负荷相关，是诊断金标准。治疗需针对病因：慢性感染需根除，自身炎症/免疫疾病可用抗细胞因子治疗（如抗IL-6治疗Castleman病相关AA有效）；肾移植后复发常见，家族性地中海热可用秋水仙碱预防，耐药者可考虑抗细胞因子，但需注意感染风险。

八、转甲状腺素淀粉样变性（ATTR型）

转甲状腺素负责运输甲状腺素等，主要由肝脏合成，可分为获得性和突变型，常见变异为V30M、V122I、T60A。主要累及心脏和神经，肾脏受累可能被低估，1/3患者出现蛋白尿，10%进展为ESRD。治疗上，两种反义寡核苷酸（ASO）获批用于ATTRv，tafamidis获批用于ATTRwt，肝肾联合移植后可能出现蛋白尿复发，CRISPR技术有望成为ATTRv潜在疗法。

九、白细胞源性趋化因子2淀粉样变（ALECT2）

临床表现为轻度肾功能损害和亚肾病范围蛋白尿，进展缓慢，约1/3进展为ESRD。肾活检示皮层间质广泛受累，髓质影响小。目前无特定治疗，以支持治疗为主，肾功能衰竭者可考虑肾移植。诊断时肾小球硬化程度和估算肾小球滤过率可评估预后，与G-allele(SNP rs31517)相关，但该变异并非普遍存在，病理作用仍在研究中。

肾淀粉样变的未来治疗方向：靶向与基因干预的新希望

针对淀粉样纤维形成机制的靶向治疗正在研发中，包括稳定野生型蛋白、抑制错误折叠蛋白聚集及增强清除沉积物的药物。这些策略可能适用于ATTR、AApoAIV等类型，有望减少器官损伤，为临床治疗提供新的思路。

在基因干预与个体化治疗方面，针对遗传性淀粉样变的基因编辑和RNAi疗法如TTR siRNA已进入临床应用，未来可拓展至ApoAIV、Aβ2M等突变类型。结合质谱分型和基因检测，能够实现个体化精准治疗，进一步提高治疗效果，改善患者预后。

总结

王惠明教授总结，肾淀粉样变是一类由蛋白质错误折叠引发的肾脏沉积性疾病，目前已明确有42种人类蛋白质可导致该病发生。依据淀粉样物质的来源，其可分为遗传变异、获得性及医源性三类。在诊断方面，该病的确诊依赖肾脏病病理检查，而蛋白质组学技术是其分型诊断的金标准。治疗上，肾淀粉样变尚无统一方案，核心原则是阻断淀粉样蛋白的产生与沉积，同时结合对症处理及肾脏移植等手段。分子药物与基因治疗则是未来颇具潜力的治疗方向。

审稿专家：王惠明教授

参考文献：

1.Am J Kidney Dis. 84(3):361-373. doi: 10.1053/ j.ajkd.2024.01.530

2.Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8(9):1515-1523.

3.Kidney Int. 2013;83(3):463-470

4.Hum Pathol. 2007;38(12):1798-1809.

专家简介