ADAMTS13改善吡咯里西啶生物碱相关肝损伤中肝内血小板聚集

摘要：Ji M, Chen Y, Ma Y, Li D, Ren J, Jiang H,et al. ADAMTS13 Improves Hepatic Platelet Accumulation in Pyrrolizidine Alkaloids-induced

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Ji M, Chen Y, Ma Y, Li D, Ren J, Jiang H, et al. ADAMTS13 Improves Hepatic Platelet Accumulation in Pyrrolizidine Alkaloids-induced Liver Injury.J Clin Transl Hepatol. 2025;13(1):25-34. doi: 10.14218/JCTH.2024.00233.

研究背景及目的

吡咯里西啶生物碱（PAs）是一种广泛分布于各种植物的天然化合物，因其潜在的毒性受到关注，尤其是吡咯里西啶生物碱相关肝损伤（PA-ILI），以腹胀、腹水、黄疸为主要临床表现，严重可致肝硬化、肝功能衰竭，往往起病急、进展快，临床诊疗困难。

整合素样金属蛋白酶与凝血酶13型（ADAMTS13）是一种钙离子/锌离子依赖的金属蛋白酶，可以对血管性血友病因子（VWF）多聚体进行切割，被认为是血栓性血小板性紫癜（TTP）发生的重要致病因素。既往研究发现，急性肝损害患者中 ADAMTS13/VWF失调也是造成向急性肝衰竭进展的重要因素，较高的VWF水平和显著下降的 ADAMTS13水平协同促进急性肝损害的预后不良和出血风险。

而前期研究中，我们发现PA-ILI患者疾病进展过程中外周血小板计数降低，但具体机制不明。因此本研究旨在从血液系统改变和肝脏血小板聚集上进一步探索PA-ILI的致病机制。（图1）

图1 文章图片摘要

研究方法及结果

本研究纳入的PA-ILI 病例、其他药物性肝损伤（Non-PA-ILI）病例和对照组均来自2012年至2019年期间在复旦大学附属中山医院住院的患者。利用野百合碱灌胃给药建立了PA-ILI小鼠模型。在 PA-ILI 患者和小鼠中均观察到肝脏血小板聚集、肝脏坏死面积扩大和VWF表达增加的现象，且血小板聚集的减少可能缓解肝损伤。

通过PA-ILI小鼠肝脏组织RNA测序，与对照组相比，筛选差异基因1209个，并进一步通过富集血小板相关通路及蛋白-蛋白交互分析（STING数据库），提示差异基因ADAMTS13可能通过调节VWF影响肝内血小板聚集并引发肝损伤。

在PA-ILI 患者和小鼠中验证，发现血浆及肝脏ADAMTS13水平均显著下调，且与肝损伤程度呈负相关。肝脏ADAMTS13水平在PA-ILI小鼠中，随药物作用时间延长而表达降低。外源性补充rADAMTS13后可减少肝脏血小板聚集、下调VWF并减轻小鼠肝坏死。

亮点解读

既往研究对PA-ILI的致病机制主要集中于谷胱甘肽耗竭、NO释放异常、线粒体氧化应激、炎症反应激活等，本研究基于临床对外周血小板降低的观察结果，针对血小板聚集对肝损伤的作用进行探讨，并探索ADAMTS13与VWF在PA-ILI中的改变与肝脏血小板聚集的关系。

结论及展望

本研究发现，ADAMTS13下调导致肝脏中血小板聚集增加、VWF上调，这可能与PA-ILI的发病机制有关，且肝损伤的严重程度与外周血小板数量和ADAMTS13缺乏程度相关。补充rADAMTS13可防止血小板聚集并减少肝脏细胞坏死以恢复肝功能。ADAMTS13可能是治疗PA-ILI的潜在靶点。

本文“ADAMTS13 Improves Hepatic Platelet Accumulation in Pyrrolizidine Alkaloids-induced Liver Injury”在期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology上发表。

投稿：2024年7月15日；修回：2024年10月12日；接受：2024年11月1日；上线：2024年11月22日

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