如何延长靶向药的耐药时间？免疫细胞疗法给出新答案

摘要：2024年8月《癌症研究与治疗的技术》(《Technology in Cancer Research &Treatment》)杂志上，中国研究团队公布了一项小而精的临床试验结果：把“外援”免疫细胞——CD8⁺NKT细胞（又名vNKT细胞），与第一代表皮生长因子

靶向药的出现将传统化疗的“地毯式轰炸”转向“精准制导”，对于患者来说有靶向药可用意味着更有效的治疗选择。

但是，靶向治疗虽然精准高效，但【耐药】成为医生、患者、甚至科研人员不得不面对的难题。

2024年8月《癌症研究与治疗的技术》(《Technology in Cancer Research &Treatment》)杂志上，中国研究团队公布了一项小而精的临床试验结果：把“外援”免疫细胞——CD8⁺NKT细胞（又名vNKT细胞），与第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）吉非替尼联合使用，让晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者的无进展生存期（PFS）从7个月延长到12个月，且没有出现严重副作用。也就是说：通过这种“双剑合璧”的策略延缓了耐药的出现，为患者额外争取到更多的“高质量带瘤生存”时间。

一句话看懂研究：

吉非替尼+ CD8⁺NKT细胞回输，让晚期EGFR突变肺癌患者中位无进展生存期从7个月延长到12个月，且无严重副作用。

接下来让我们一起来看看这项研究是怎么做的~

研究背景

耐药，靶向药的“甜蜜陷阱”

肺癌是全球头号癌症杀手，其中约85%为非小细胞肺癌（NSCLC）。在亚洲人群中，超过40%的患者携带EGFR突变，可以用吉非替尼、奥希替尼等EGFR-TKI靶向药。这类药物起效快、副作用小，却难逃“耐药”魔咒。

大多数患者在使用吉非替尼等EGFR-TKIs类靶向药治疗后会出现获得性耐药，并在约10个月内出现疾病进展，包括第三代EGFR-TKI奥希替尼[1]。

过去，科学家尝试把靶向药与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）联用，但毒性大、疗效差，多条临床试验被迫叫停。于是，研究团队把目光投向了“过继免疫细胞疗法”——把体外培养的“CD8+ NKT”免疫细胞回输到患者体内，直接增援免疫系统。

实验设计

2017–2021年，共19名III/IV期、EGFR19外显子缺失或21外显子L858R突变型非小细胞肺癌患者完成试验。

先用吉非替尼“打底”8周，确认肿瘤未进展后随机分组：

‑ A组（8人）：继续单用吉非替尼

‑ B组（11人）：吉非替尼+每4周一次CD8⁺NKT细胞回输

数据结果：联合细胞治疗组VS单药组

• 无进展生存期（PFS）：12个月 vs 7个月（P=0.049），延长5个月

• 疾病进展时间（TTP）同样显著延长

• 肿瘤标志物CEA：联合组曲线平稳，单药组10个月出现明显反弹

不难看出，吉非替尼靶向药治疗有了CD8⁺NKT免疫细胞的加入，不仅改善了患者因单独使用吉非替尼治疗导致的EGFR-TKIs耐药进展；CEA肿瘤指标也反映了CD8+ NKT细胞免疫治疗对患者肿瘤负荷的良好控制效果。

研究解读

CD8⁺NKT细胞为什么能“补位”成功？

服用吉非替尼等 EGFR 靶向药（EGFR-TKIs）后，肿瘤就像被“开了灯”，敏感的癌细胞可直接被EGFR-TKIs（如吉非替尼）杀死。此时，尽管肿瘤总体负荷降低，但同时，靶向药也会招来“反派”，即让靶向药耐药的癌细胞获得了优势生长机会，该癌细胞经过一段时间生长后，使新生长肿瘤对靶向药最终走向耐药。

但研究发现，在靶向药把肿瘤“点亮”后，肿瘤负荷降低的同时，把体外培养好的“CD8⁺NKT细胞”输回体内，这些免疫细胞兼具了NK细胞和CD8+T细胞的重要特征，可以非常快速地杀伤癌细胞，包括EGFR-TKIs耐药的癌细胞，还可以杀灭免疫抑制细胞MDSCs，解除肿瘤微环境中的免疫抑制状态，为其他的免疫细胞杀灭癌细胞扫清障碍。