他，28岁评教授，38岁当院士，今日再发Nature！

摘要：Phil S. Baran教授是当今有机合成化学领域最耀眼的天才之一。作为合成泰斗K.C. Nicolaou的得意门生，他28岁即获得终身教授职称，38岁当选美国艺术与科学院院士，40岁成为美国国家科学院院士。他的科研生涯堪称传奇：博士期间五年发表34篇论文，

Phil S. Baran教授是当今有机合成化学领域最耀眼的天才之一。作为合成泰斗K.C. Nicolaou的得意门生，他28岁即获得终身教授职称，38岁当选美国艺术与科学院院士，40岁成为美国国家科学院院士。他的科研生涯堪称传奇：博士期间五年发表34篇论文，带领团队攻克了Palau'amine等里程碑式的天然产物全合成，荣获麦克阿瑟"天才奖"和Mukaiyama奖。学界甚至有人发出"以全人类的名义，请你慢一点…我们凡人跟不上你的脚步。这已经不好玩了，我们需要休息！"。

但这位高产科学家却认为："文章本身并不让我兴奋，追求真理才是目的"。他保持着每天清晨六点工作的习惯，被学生称为"健身狂人"和"可依靠的肩膀"。从实验室到健身房，他用激情与毅力重新定义着合成化学的边界。

图片来自Baran Lab Blog

今天，Phil S. Baran教授课题组的研究成果发表在《Nature》上，下面，让小编带大家一起拜读一下大佬的最新研究成果。

最新《Nature》：突破合成瓶颈！实现麻痹性贝类毒素的规模化合成

1957年，科学家首次从阿拉斯加黄油蛤中分离出一种强效神经毒素——麻痹性贝类毒素（Saxitoxin, STX）。这种分子能够精准阻断电压依赖性钠离子通道，使神经信号无法传递，因此被视为研究神经电生理的重要工具，也蕴藏着开发长效麻醉剂和治疗神经疾病的巨大潜力。然而，STX 结构复杂、极易溶于水，长期以来让化学家们在全合成上屡屡受阻。过去几十年虽然有不少巧妙的合成路线，但往往步骤繁琐、效率低下，产率仅在0.01%到4%之间，更缺乏模块化和可扩展性。如何以一种简洁、高效、可规模化的方式合成 STX 及其家族分子，一直是化学合成领域的“圣杯”问题。

今日， Phil S. Baran教授联合Marisa Roberto教授报道了一条全新的 STX 合成策略：通过将自由基逆合成、C–H键官能化以及生物催化相结合，他们首次实现了不到10步即可完成的模块化、规模化合成路线。不仅成功合成了 STX 本体，还实现了首个新生物碱 neoSTX 的全合成——这一分子此前只能依赖天然提取。团队进一步利用该路线合成了一系列天然及非天然类似物，并在电生理实验中验证了其对钠离子通道的抑制活性。这一突破为药物开发和神经科学研究打开了新的大门。相关成果以“Scalable total synthesis of saxitoxin and related natural products”为题发表在《Nature》上，第一作者为中国学者Yinliang Guo，Yiheng Li为共同一作。

从逆合成思路出发：战术挑战与解决方案

在正式进入合成前，研究团队对 STX 的结构进行了“逆推”（图1b）。他们提出了四个核心挑战：如何完成关键的C–H胺化反应（图1c）；如何精确安装多个胍基单元；如何高效拼接吡咯烷和二胺片段；以及如何获得价昂的手性中间体——反式-3-羟脯氨酸。传统路线往往卡在这些步骤上，效率极低。作者则巧妙地利用真菌来源的氧化酶（FrbA）进行定点C–H羟化，成功在大规模条件下直接把脯氨酸转化为所需的关键片段（图1a）。同时，他们设计了一条自由基偶联策略，温和而高效地把两个复杂片段拼接在一起，大大提升了合成的收敛性。经过反复摸索和条件优化，团队逐一攻克了这些难题，奠定了规模化合成的可能性。

图1：STX 及其家族分子的结构、逆合成策略与关键挑战示意。

短而精的合成路线：几天即可拿到克级产物

在路线确立后，团队从脯氨酸和丝氨酸出发，仅通过数步即可拼装出 STX 的核心骨架（图2）。其中最关键的一步是自由基交叉偶联反应（图2a），这一步骤在10克级规模上仍能顺利进行，产率高达80%。随后，他们在“一锅法”中完成了去保护、引入胍基以及分子环化的复杂操作，几乎把所有关键的碳氮骨架键一次性装入。接下来，通过温和的 TEMPO/NaOCl 氧化与 PIFA 氧化，顺利形成 STX 的核心结构（图2b）。值得一提的是，研究人员报告他们在三天内即可合成超过9克的关键中间体（图2c），而此前几十年的工作往往只能停留在毫克级别。最终，通过去保护和简单修饰，他们在不到10步的路线中完成了 STX 的全合成。

图2：短步骤、规模化的STX合成路线，包括自由基偶联、胍基引入和关键环化。

一鱼多吃：从一个中间体分化出多个天然产物

更令人兴奋的是，这条新路线并不局限于 STX 本身。研究团队展示了如何从共同中间体（图3a）出发，通过少量改造即可获得多个天然家族成员。例如，通过 Rubottom 氧化和后续的碳酸化修饰，成功合成了 M2（图3a）与 GTX2/3（图3a）；通过进一步氧化，可得到 M4（图3a）。甚至，他们还利用这一策略完成了 11-SEA（图3a）的合成。最具突破意义的，是团队首次完成了 neoSTX（图3b）的全合成——这一分子曾经进入临床试验，被认为是极具潜力的局部麻醉剂。此前它只能依靠自然来源提取，极大限制了研究和应用，如今终于可以通过人工合成批量获得。

图3：从共同中间体出发的分化策略，展示了多个天然产物（M2、GTX2/3、M4、11-SEA）以及 neoSTX 的首个全合成。

创造新分子：合成类天然物并验证活性

除了复制自然界的“配方”，作者还利用这一路线探索了人工设计的新分子（图4a）。他们通过改变起始氨基酸片段，合成了 6-epi-STX、6-epi-dcSTX、以及其他新型衍生物。接着，研究人员把这些分子送上电生理舞台，利用全细胞膜片钳技术检测它们对人类钠离子通道（hNav1.4与hNav1.7）的抑制作用，并在大鼠背根神经节（DRG）和前额叶皮层切片中进一步验证（图4b）。结果显示，其中部分类天然物能有效降低神经元的放电频率，表现出和天然 STX 类似的活性。虽然部分衍生物抑制作用较弱，但它们展示了模块化合成在药物分子优化上的巨大潜力。

图4：STX 类似物的设计与生物学评价结果，包括新分子的膜片钳数据和神经元实验。

总结与展望

这项研究代表了 STX 全合成领域的里程碑。作者不仅用极简的路线解决了长期困扰化学家的难题，更首次实现了 neoSTX 的人工合成，拓展了研究和药物开发的可能性。通过自由基逆合成、C–H 官能化与生物催化的“组合拳”，研究人员展示了化学合成在进入“规模化、模块化、功能化”时代的潜力。未来，这一蓝图有望被应用到更多复杂的天然产物上，不仅能推动新型麻醉剂和神经调控药物的开发，也将为理解生命过程中的离子通道功能提供强有力的工具。