摘要：自身免疫性脑炎（AE）是指由自身免疫介导的，以癫痫发作、运动障碍、行为改变、情绪障碍、认知障碍、自主神经功能障碍和意识水平改变为特征的中枢神经系统一组疾病。根据不同的抗体和相应的综合征，可分为N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎、边缘性脑炎和其他AE综
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撰文丨常怡勇
自身免疫性脑炎（AE）是指由自身免疫介导的，以癫痫发作、运动障碍、行为改变、情绪障碍、认知障碍、自主神经功能障碍和意识水平改变为特征的中枢神经系统一组疾病。根据不同的抗体和相应的综合征，可分为N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎、边缘性脑炎和其他AE综合征。
大部分AE患者对免疫治疗均有反应，免疫治疗是良好预后和防止复发的关键。免疫治疗分为一线治疗、二线治疗、长程维持治疗、升级治疗和添加免疫治疗等，近年临床对难治性AE和重症AE的免疫治疗都有新进展。本文结合国内外指南、共识和最新研究对此进行总结，以期为临床治疗提供参考。
一、一线治疗
目前国内外指南推荐的一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和血浆置换（PLEX）/免疫吸附（IA）。排除感染性脑炎后所有高度怀疑AE患者均应尽快接受一线免疫治疗[1-3]。
▌1.糖皮质激素
静脉注射甲泼尼龙（ IVMP）是目前首选的一线免疫治疗[4]，但因糖皮质激素以诱导T淋巴细胞凋亡为主，且对抗体水平影响有限，故重症AE多联合IVIG或PLEX。
用法：一般采用IVMP冲击治疗，1000mg/d，连续静滴3d，然后改为500mg/d，静滴3d；而后可减量为40~80mg/d，静滴2周；或者改口服醋酸泼尼松1mg·kg-1·d-1，用药2周（或者口服甲泼尼龙，按5mg醋酸泼尼松=4mg甲泼尼龙计）；之后每2周减5mg。
轻症患者可直接采用口服激素，疗程一般为6个月。在减停过程中需评估脑炎的活动性，注意病情波动与复发[1]。
▌2.IVIG
IVIG有免疫替代和免疫调节双重治疗作用，中和抗体同时抑制B细胞产生致病抗体。
用法：按总量2g/kg，分3~5d静滴。重症患者与激素联合使用，可每2~4周重复应用。重复或多轮IVIG适用于重症AE和复发性AE[1]。当患者不能耐受激素或表现为抗谷氨酸脱羧酶65（GAD65）脑炎相关的僵人综合征时，IVIG也可单独作为首选治疗[5-6]。
启用时机：目前国内外相关共识推荐确诊AE或合理怀疑AE时，建议在使用IVMP的同时或之后3~7d内使用IVIG[7]。
IVIG在抗NMDAR脑炎中疗效确切，在IG4类脑炎[如抗富含亮氨酸胶质蛋白1(（LGI1）和抗接触蛋白相关蛋白2（CASPR2）脑炎]中的应用效果有限[8]，但IVIG治疗AE的RCT研究结果表明，IVIG可使抗LGI1和抗CASPR2脑炎癫痫发作降低50%[9]。
▌3.PLEX/IA
对于血清抗体阳性的重症AE患者，可考虑使用PLEX。IA是一种特殊的治疗性PLEX技术，能够通过吸附柱较为特异地吸附并清除血液中的致病性抗体。PLEX可与激素联合使用。若同时使用IVIG，应先予PLEX，再予以IVIG治疗。PLEX可能难以作用于鞘内合成的自身抗体[1]。
PLEX可以快速降低血浆中的抗体滴度，对脑脊液中的抗体滴度产生影响，同时影响其他炎症因子的释放，因此对于重症或难治性AE可考虑使用血浆置换。PLEX治疗AE不作为首选[1]。
目前建议在使用IVMP治疗的同时或之后使用IVIG或PLEX。IVIG和PLEX的选择多取决于患者的自身状况以及医生的临床实践经验。PLEX也可与IVIG联合使用，因血浆置换能够清除血浆中的免疫球蛋白，故建议在PLEX后使用IVIG。
IA作为PLEX的替代治疗相较于PLEX，更有针对性地去除蛋白质，可避免PLEX的缺点（如感染或发生过敏反应及对凝血的影响等）。IA最常见的并发症是低血压和纤维蛋白原减少。目前研究提示IA与PLEX相比临床疗效无明显差异，但安全性更高[10]。
二、二线治疗
二线免疫治疗包括利妥昔单抗（RTX）等抗CD20单抗与静脉注射环磷酰胺（CTX），主要用于一线免疫治疗效果不佳的重症患者。若使用两种或以上一线免疫治疗，2周后病情无明显好转，应及时启动静脉注射RTX治疗。若RTX无法获得或者存在禁忌证，可考虑使用静脉注射CTX等药物。在改善长期预后方面，二线免疫治疗优于强化（重复）一线免疫治疗[1]。
RTX是靶向B细胞表面CD20分子的部分人源化单克隆嵌合抗体，可耗竭外周血内CD20+B淋巴细胞，同时可减少疾病复发。多项研究均证实了利妥昔单抗治疗抗NMDAR脑炎安全有效[11]。
RTX的常规用法是按375mg/m 2静脉滴注，每周1次，共给药3~4次。其减量方案是总量600mg（第1天100mg静滴，第2天500mg静滴），或者总量400mg（每次100mg，每周1次，连用4次）。
CTX可直接作用于T、B淋巴细胞，多作为风湿及肾脏疾病的免疫抑制剂使用[12]。CTX的临床使用经验成熟，价格低廉，但因其潜在的严重不良反应（骨髓抑制、不孕症、出血性膀胱炎和恶性肿瘤风险增加等），在AE二线治疗中不优先使用。用法：按750mg/m2，溶于100ml生理盐水，静注，时间超过1h，每4周1次。连续应用6次或病情缓解后停用。
三、长程维持治疗
经过规范一线及二线免疫治疗，部分AE患者仍未达到完全临床缓解，为进一步缓解病情，并且预防AE复发，这部分AE患者应考虑加用AE长程维持免疫治疗。国内专家共识推荐所有复发AE患者在规范的一线或二线免疫治疗后均应加用长程免疫治疗，强化一线或二线免疫治疗无效的首发AE也可考虑加用长程维持免疫治疗[1,13]。
具体用药包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤和重复RTX等[14-15]。吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤口服方便但起效较慢，使用时需要与皮质类固醇重叠3~6个月。
用法：吗替麦考酚酯常规口服剂量 1000~2000mg/d，分2~3次口服，至少1年。诱导期剂量可用至2500~3000mg/d；孕妇慎用。硫唑嘌呤口服剂量为100mg/d，至少1年。
RTX作为急性期二线治疗的主要药物，具有起效快，致癌潜力小等优势。长程维持免疫治疗疗程一般为12~24个月，根据抗体类型、疾病严重程度、复发次数等多种因素决定。
四、难治性AE的治疗
一线免疫治疗2周仍疗效欠佳的AE定义为难治性AE。AE患者经过规范的一线和二线免疫治疗，大部分患者临床改善明显，但仍有部分患者无明显临床改善，这类患者则需要进一步的单克隆抗体或直接输注免疫介质等治疗[1]。
针对难治性AE的治疗目前产生了很多新兴抗体和药物，主要分为5个方向：
①针对细胞因子药物：主要以托珠单抗[1,16]（按8mg/kg静脉滴注，每4周1次。对于感染等不良反应风险高的患者，可酌情使用减量方案2~6mg/kg）和低剂量白细胞介素2（IL-2） [1]（皮下注射，疗程共9周，第1周：150万IU/d，连用5d；第3周：300万IU/d，连用5d；第6周、第9周用法与第3周相同）为代表。
②浆细胞消耗剂如硼替佐米。每个疗程共21d，单次剂量按1.3mg/m2皮下注射，每周注射2次，连续注射2周（即在第1、4、8、11天注射），后停药10d（即从第12天至第21天）。每次与地塞米松20mg联用。一般使用1~6个疗程[1]。
③靶向B细胞的新兴抗体如抗CD38单克隆抗体达雷妥尤单抗（DARA）[17]、抗CD19单克隆抗体伊奈利珠单抗、抗CD20单克隆抗体包括除经典的RTX外的代表药物有奥美珠单抗（OCR）和奥法妥木单抗（OFA）[18]。
④针对鞘内免疫细胞如鞘内注射甲氨蝶呤（采用说明书标明可鞘内注射的甲氨蝶呤10mg，用生理盐水稀释成10ml，与地塞米松磷酸钠注射液10mg：2ml，每周1次，连续3~4周）。
⑤针对其他靶位药物。如针对新生儿Fc受体的单克隆抗体以艾加莫德、罗扎诺利昔单抗以及针对补体级联反应的抗体依库珠单抗。
五、重症AE的治疗[19]
重症AE是指符合AE诊断标准并需要入住NCU监测与治疗的病例。
1.一线免疫治疗：根据情况尽早启动以下治疗方案中的1种（无优先顺序）：（1）IVMP联合PLEX或者IA治疗；治疗1周后无明显改善的患者，可尝试IVIG治疗。（2）IVMP联合IVIG治疗；治疗1周后症状无明显改善的AE患者可考虑尝试PLEX或IA治疗，但可能会造成IVIG部分浪费。IA建议主要使用于血清抗神经元细胞表面或突触蛋白抗体阳性的AE患者。
2.二线免疫治疗：在一线治疗后10d仍无临床或影像学改善，可考虑开始二线治疗。对于抗体介导的AE（如抗NMDAR脑炎），可使用抗CD20单抗药物；对于细胞免疫介导的AE（如副肿瘤神经综合征），可选择CTX治疗。
3.其他免疫治疗：抗CD20单抗治疗4周反应不佳的患者可尝试IL-6受体抑制剂治疗。若使用二线免疫治疗1~2个月后病情无明显好转，经过严格筛选后，可考虑添加免疫治疗，鞘注甲氨蝶呤或静注硼替佐米或低剂量IL-2治疗。
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来源：医学界神经病学频道
