摘要：我们的头发颜色由一种叫做黑素细胞的细胞决定，它们产生黑色素，为头发和皮肤提供颜色。然而，黑素细胞的形成和功能受到多种信号分子的调控，其中一个关键的调控因子是BMP4。最近的研究发现，BMP4不仅能调控毛囊的生长和发育，还能引导一种特殊的干细胞——巢蛋白阳性干细
我们的头发颜色由一种叫做黑素细胞的细胞决定，它们产生黑色素，为头发和皮肤提供颜色。然而，黑素细胞的形成和功能受到多种信号分子的调控，其中一个关键的调控因子是BMP4。最近的研究发现，BMP4不仅能调控毛囊的生长和发育，还能引导一种特殊的干细胞——巢蛋白阳性干细胞——分化为黑素细胞。这项研究不仅揭示了头发颜色形成的奥秘，还为治疗白发和色素沉着障碍带来了新的希望。现在，让我们一起探索这个有趣的话题。
文章介绍
题目：BMP4调控巢蛋白阳性干细胞向黑素细胞的分化
杂志：Cellular and Molecular Life Sciences
影响因子：IF=6.2
发表时间：2025年1月
#1
研究背景
Background
毛囊的发育和色素沉着是一个复杂的生物学过程，涉及多种信号通路，如TGF-β和FGF。黑素细胞在头发和皮肤色素沉着中起关键作用，起源于胚胎期的神经嵴细胞，并在局部环境信号调控下分化。巢蛋白阳性干细胞存在于毛囊隆起区和毛乳头区域，具有分化为多种细胞类型（包括黑素细胞）的潜能，但其在毛囊中的具体作用和分化机制尚不清楚。
过去的研究主要集中在黑素细胞的起源和分化机制上，特别是它们如何从神经嵴细胞分化而来。研究人员利用FGF、Notch和WNT信号通路来研究这些细胞向黑素细胞谱系分化的调控机制，但对巢蛋白阳性干细胞在毛囊中的作用及其向黑素细胞分化的机制了解较少。
本研究旨在深入探究巢蛋白阳性干细胞在毛囊中的作用，特别是它们在黑素细胞形成和头发色素沉着中的作用。通过揭示这一机制，研究者们希望为治疗色素沉着障碍（如白发和白癜风）提供新的治疗靶点和策略。
#2
研究思路
Methods
小鼠毛囊类器官（mHFO）的构建：研究者从小鼠皮肤中分离表皮和真皮细胞，并在体外重建毛囊，用于研究毛囊的生长和发育。
BMP4的作用研究：通过在mHFO模型中添加BMP4、FGF2、SB431542和LDN等因子，研究它们对毛囊发育和黑素细胞分化的影响。
细胞标记和免疫荧光分析：使用Nestin-Cre转基因小鼠模型，通过免疫荧光技术观察巢蛋白阳性细胞在毛囊中的分布及其在BMP4刺激下的变化。
流式细胞术和黑色素定量：通过流式细胞术分析mHFO中黑素细胞的数量变化，并通过化学方法定量分析黑色素含量。
#3
研究结果
Results
1. mHFO的构建与表征
本研究从新生小鼠皮肤分离真皮和表皮层，重构毛囊并观察其发育过程。第4天，真皮-表皮聚集物形成囊状结构，第9天发育出健康的毛囊，但第2-3周逐渐萎缩。将毛囊转移到优化培养基（OMM）中培养，发现OMM培养的类器官中色素毛球面积更大，可能与神经基础培养基的添加有关。mHFO中表达多种细胞标记物，包括毛囊角蛋白、真皮标记物、神经胶质标记物和增殖标记物，还表现出收缩现象和温度感应受体表达。这些类器官具有完全功能的皮肤特征，为黑素细胞发育研究提供了有价值的模型（图1、2）。
图1
图2
2. BMP4对mHFO形态和黑色素生成的影响
研究中，mHFO经BMP4、FGF2、SB431542和LDN诱导5天后，形态发生显著变化。BMP4处理组中，毛球区域色素沉着增加，毛囊数量减少；LDN和SB431542破坏毛囊结构，导致细胞死亡；FGF2处理组中，细胞组装模式改变，毛囊数量减少，成纤维细胞分散且收缩。黑色素含量分析显示，BMP4显著提高黑色素水平，与其调节黑色素生成酶和转录因子（如MITF）的已知作用一致，而LDN降低黑色素含量，SB431542和FGF2无显著影响。此外，毛囊数量和长度的减少表明BMP和WNT信号的平衡对干细胞稳态和循环激活至关重要。BMP4还增加毛囊的着色面积和大小，表明其通过多种方式调节毛囊的生长（图3）。
图3
3. BMP4诱导毛囊中巢蛋白的变化
巢蛋白是多能性标志，主要在神经干细胞中表达，反映细胞分化潜力。在毛囊中，巢蛋白阳性细胞位于凸起区和毛乳头，与交感神经纤维相关，参与毛囊生长周期调节。BMP4在DP和凸起区表达，可能调节干性与黑素细胞分化平衡。研究发现，神经基础培养基的添加和BMP4可能调节毛囊色素沉着。在mHFO中，BMP4降低了毛囊中Nestin荧光强度，同时增加CD117+黑色素细胞数量，表明其可能引导巢蛋白阳性细胞向黑素细胞分化（图4、5）。
图4
图5
4. 巢蛋白阳性细胞为黑素细胞来源
CD117对黑素细胞的发育至关重要，影响其迁移、存活、增殖和分化。在毛囊中，CD117主要表达于与APM相关的交感神经、与毛乳头相连的神经丛以及凸起区域（干细胞生态位和黑素细胞干细胞储存库）。Nestin也在交感神经、凸起、毛乳头及其附近神经丛中表达。在mHFO中，凸起区域是CD117、Nestin和DCT共同表达的焦点，表明其是黑素细胞的重要来源。这些细胞和标记物的共定位和空间分布强调了凸起作为黑素细胞祖细胞的储存和分化支持生态位的重要性，同时也支持了毛囊干细胞调控的动态功能（图6）。
图6
小结
本研究通过构建mHFO模型，观察到BMP4处理后，毛囊的色素沉着显著增加，而巢蛋白阳性干细胞的数量减少，黑素细胞的数量增加。这表明BMP4在毛囊色素沉着中起着关键作用，并可能成为治疗色素沉着障碍（如白发和白癜风）的潜在靶点。这一发现不仅增进了我们对头发颜色形成机制的理解，还为开发新的治疗方法带来了希望。未来的研究将进一步探索BMP4在人类毛囊中的作用，并寻找将其应用于临床治疗的可能性。
参考文献
Xie R, Li M, Wang X, Liu Z. BMP4 regulates differentiation of nestin-positive stem cells into melanocytes. Cell Mol Life Sci. 2025 Jan 12;82(1):41. doi: 10.1007/s00018-024-05564-x. PMID: 39799542; PMCID: PMC11725548.
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