摘要：机械激活的 PIEZO1 离子通道与多种生理及病理过程密切相关。例如，小鼠 PIEZO1 缺失会导致淋巴管发育缺陷，而人类 PIEZO1 无义突变则与常染色体隐性遗传的全身性淋巴管发育异常（GLD）及非免疫性胎儿水肿相关。然而，尚不清楚PIEZO1依赖的生物过

机械激活的 PIEZO1 离子通道与多种生理及病理过程密切相关。例如，小鼠 PIEZO1 缺失会导致淋巴管发育缺陷，而人类 PIEZO1 无义突变则与常染色体隐性遗传的全身性淋巴管发育异常（GLD）及非免疫性胎儿水肿相关。然而，尚不清楚PIEZO1依赖的生物过程是否直接由其固有的机械敏感性介导。

2025 年 8 月 11 日，清华大学肖百龙和北京大学乔杰共同通讯在PNAS（IF=9.4）在线发表题为：The fetal hydrops–associated single-residue mutation L322P disrupts mechanical but not chemical activation of the PIEZO1 ion channel的研究论文。该研究鉴定出与人类胎儿水肿相关的单残基突变 L322P（对应小鼠 PIEZO1 的 L329P）。

该突变体在细胞膜被戳动或拉伸时无法产生机械激活电流，但其质膜表达正常，并且对化学激活剂（如 Yoda1 和 Jedi1）仍具有响应能力。值得注意的是，使用 Yoda1 可恢复该突变体的机械响应。这些结果直接证明了 PIEZO1 机械敏感性的丧失与胎儿水肿的病理表型之间的关系，同时提示了通过 PIEZO1 化学激活剂恢复 PIEZO1 致病性错义突变机械敏感性的潜在治疗策略，例如用于 GLD 和胎儿水肿等遗传性疾病。

PIEZO1作为多功能机械转导通道，可将膜压痕、拉伸和剪切应力等多种形式的机械刺激转化为内皮细胞、红细胞、心肌细胞及星形胶质细胞等各类细胞中的Ca² ⁺信号。小鼠特定细胞类型中PIEZO1的基因敲除实验证实，该通道参与调控多种涉及机械转导的细胞生理及病理生理过程。例如，淋巴管内皮细胞特异性敲除PIEZO1会导致淋巴管系统发育缺陷。值得注意的是，动物模型中揭示的多数PIEZO1介导的生理功能，已在人类PIEZO1突变相关遗传疾病中得到验证。人类PIEZO1基因无义突变或剪接位点突变导致全长蛋白缺失，与伴非免疫性胎儿水肿的常染色体隐性遗传性全身性淋巴管发育不良（GLD）密切相关。因此，小鼠与人类遗传学研究均有力支持PIEZO1在细胞、生理及病理生理层面的重要作用。

PIEZO1是由38个跨膜螺旋（TM）构成的大型膜蛋白。人与小鼠PIEZO1（hPIEZO1和mPIEZO1）分别含有2522和2547个氨基酸残基。冷冻电镜结构研究揭示了PIEZO1复杂的38-TM拓扑结构模块化组成：N端36个TM折叠形成9个重复的跨膜螺旋单元（THUs），构成高度弯曲的叶片结构域，该区域被推测为PIEZO1的机械传感域；C端结构域（CTD）含最后2个TM[分别称为外螺旋（OH）与内螺旋（IH），通过三聚化形成离子传导孔模块。机械传感叶片域在力诱导下的构象变化与离子传导孔的开关调控相关 。

hPIEZO1-L322P通常在质膜中表达（图片源自PNAS）

多数导致 GLD的突变会引起C端孔结构域截短，从而产生缺乏孔结构的PIEZO1蛋白。部分GLD相关错义突变会降低PIEZO1在质膜的表达量，进而导致功能缺失。基于PIEZO1-膜系统在力作用下的大形变特性，PIEZO1除发挥离子通道功能外，可能直接传递构象变化信号。因此，PIEZO1依赖性生理及病理生理反应是否由其机械敏感性介导尚存争议。

本研究报道了一种新型胎儿水肿相关错义突变hPIEZO1-L322P的鉴定与表征，该突变特异性破坏机械响应但保留化学激活功能，为PIEZO1机械敏感性直接决定其生理与病理生理功能提供了有力证据。

来源：袋鼠妈妈说