Nature | EB病毒诱导B细胞归巢至中枢神经系统并吸引炎性T细胞

摘要：多发性硬化症（MS）是中枢神经系统中最常见的慢性神经炎症性脱髓鞘疾病【1】，其发生与遗传和环境因素共同作用。HLA-DRB1*15:01（HLA-DR2b）是与MS最显著相关的遗传风险基因，而EB病毒（EBV）感染长期被怀疑与MS的发生和进展密切相关【2】。流

撰文 | 林无隅

多发性硬化症（MS）是中枢神经系统中最常见的慢性神经炎症性脱髓鞘疾病【1】，其发生与遗传和环境因素共同作用。HLA-DRB1*15:01（HLA-DR2b）是与MS最显著相关的遗传风险基因，而EB病毒（EBV）感染长期被怀疑与MS的发生和进展密切相关【2】。流行病学研究表明，EBV感染可使MS的发病风险增加32倍，但其触发疾病的机制仍不明确。B细胞在MS中的重要性日益受到关注，尤其是非典型B细胞（ABCs）在多种自身免疫疾病中被发现与EBV感染相关【3】。然而，目前尚不清楚B细胞，尤其是EBV感染后特定亚群的B细胞，是如何参与并驱动MS病程发展的。

近日，瑞士苏黎世大学的实验免疫学研究所Christian Münz团队在Nature杂志上发表了文章EBV induces CNS homing of B cells attractinginflammatory T cells。研究人员利用携带多发性硬化症主要遗传风险因素的人源化小鼠模型，研究EBV感染对免疫细胞的影响，发现EBV会扩增具有T-bet+CXCR3+表型的B细胞，并促使它们归巢至CNS，从而吸引TH1、TH17及效应记忆CD8+ T细胞共同迁入脑部。通过B细胞去除或CXCR3阻断可显著减少CNS淋巴细胞浸润。该研究揭示了EBV感染触发MS发病的关键免疫机制，为MS的早期干预和靶向治疗提供了新思路。

研究人员针对多发性硬化症（MS）发病机制中的关键问题展开：流行病学证据显示EBV感染是MS的主要环境危险因素，作者在携带HLA-DR2b等MS主要遗传风险因素的人源化小鼠中建立EBV感染模型，利用免疫细胞分型和组织学分析追踪病毒感染后的免疫细胞变化。结果发现，EBV可扩增T-bet+CXCR3+ B细胞，并驱动这些B细胞进入中枢神经系统。

进一步分析显示，这些进入CNS的B细胞可独立定植于脑膜下区域，并主动吸引CD8+效应记忆T细胞、CD4+ TH1细胞以及CD4+ TH17细胞进入脑组织，形成炎症性浸润。研究还观察到，B细胞及T细胞在CNS内的分布与血清神经丝轻链（NfL）水平升高相关，提示存在神经损伤。相比对照组，EBV感染组在脑和脾脏中均表现出更高水平的活化T细胞及效应记忆T细胞比例。

机制验证实验表明，通过利妥昔单抗清除B细胞或阻断CXCR3信号通路，可以显著减少淋巴细胞对CNS的浸润。该结果提示，EBV诱导的特定B细胞亚群是炎症性T细胞进入CNS的重要“引路者”。

简而言之，作者利用携带HLA-DR2b基因的人源化小鼠建立EBV感染模型，结合免疫细胞分型、组织学成像及B细胞去除和CXCR3阻断等功能实验，追踪病毒感染后的免疫反应。研究解决了EBV如何通过特定B细胞亚群诱导炎症性T细胞进入中枢神经系统、进而触发多发性硬化症发病的机制问题。该研究不仅揭示了EBV与MS发病之间的直接免疫学联系，还为MS的早期干预和靶向治疗提供了新的潜在策略。

制版人：十一

参考文献

1. Filippi, M. et al. Multiple sclerosis.Nat. Rev. Dis. Primers4, 43 (2018).

2. Oksenberg, J. R., Baranzini, S. E., Sawcer, S. & Hauser, S. L. The genetics of multiple sclerosis: SNPs to pathways to pathogenesis.Nat. Rev. Genet.9, 516–526 (2008).

3. Lanz, T. V. et al. Clonally expanded B cells in multiple sclerosis bind EBV EBNA1 and GlialCAM.Nature603, 321–327 (2022).

学术合作组织

（*排名不分先后）