摘要：间皮素（MSLN）是肿瘤相关抗原，已经用于多种癌症的诊断、预后和治疗。MSLN是一个比较理想的免疫治疗靶点，因为MSLN在正常组织中只局限于间皮细胞表面低水平表达，在重要器官中没有表达[1]。

以嵌合抗原受体（CAR）T细胞和免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗近年来取得了重大进展，其中，靶点选择对于免疫治疗至关重要[1]。

间皮素（MSLN）是肿瘤相关抗原，已经用于多种癌症的诊断、预后和治疗。MSLN是一个比较理想的免疫治疗靶点，因为MSLN在正常组织中只局限于间皮细胞表面低水平表达，在重要器官中没有表达[1]。

据估计，超过30%的癌症都过表达MSLN，有些肿瘤MSLN的表达水平很高，如间皮瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌、恶性卵巢癌、胃癌、胆管癌、三阴乳腺癌、宫颈腺癌等。因此以MSLN为靶点的药物具有治疗广泛癌种的潜力[1]。

MSLN-CART细胞疗法临床试验进行中

在CDE官网显示[2]，自分泌 PD1 抗体靶向间皮素嵌合抗原受体 T 细胞注射液（MSLN-CART细胞疗法，BZD1901）在间皮素阳性晚期恶性实体瘤受试者中的I/II 期临床研究正在进行中，招募晚期恶性实体瘤（间皮瘤、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肺腺癌）患者参加。

BZD1901是全球首款自分泌纳米抗体的CAR-T药物，用于治疗间皮素阳性晚期实体肿瘤（约50%实体肿瘤为间皮素阳性），通过高亲和力的CAR特异性识别并杀伤间皮素阳性肿瘤细胞，发挥直接抗肿瘤作用；同时分泌PD1纳米抗体，阻断PD1-PDL1抑制信号，活化体内的肿瘤特异性T细胞（TIL），发挥协同抗肿瘤作用[3-4]。

2023年5月16日，上海细胞治疗集团宣布自主研发的自分泌PD1纳米抗体装甲化细胞药物BZD1901项目成功获得FDA孤儿药资格认定（ODD），用于治疗间皮瘤[3]。

MSLN-CART细胞疗法间皮瘤临床数据

在2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会，上海细胞集团公布了MSLN-CART细胞治疗胸膜/腹膜间皮瘤的I期临床数据[5]。

从2020年7月20日到2022年1月31日，共有9例患者接受了筛查和登记，只有6例患者可进行评估。这些患者样本中的间皮素阳性率为50%至100%。其中3例标本PD-L1染色阳性。所有患者在输注前均接受了淋巴细胞清除术。

在6例可进行评估的患者中，其中5例患者病情稳定，持续时间≥3个月；PET或CT扫描显示1例完全缓解，1例部分缓解。客观反应率（ORR）为33.3%，但在PD-L1阳性患者中ORR增加到66.7%。这些患者中只有一例在输注后出现疾病进展。所有入选患者均存活并持续观察。

后续，上海细胞集团更新了该临床数据，截至2022年10月，自分泌PD1纳米抗体靶向间皮素CAR-T在11例恶性间皮瘤患者实现100%的疾病控制，临床疗效突出；1例获得肿瘤完全缓解，持续完全缓解已达24个月，6例患者回输后获得部分缓解，客观缓解率达到 63.6%，预示该产品在实体肿瘤的突破性疗效潜力，同时临床研究过程中均未发生严重不良事件[3]。

MSLN-CART细胞疗法妇科肿瘤临床数据

在2022年的ASCO年会上，上海细胞集团公布了MSLN-CART细胞治疗晚期妇科癌症的I期临床数据[6]。

该研究共纳入7例患者入组并完成了第一次评估。治疗后，大多数患者的症状得到缓解，两名患者（#2、#3）的病变有所减轻。通过RECIST 1.1，7例患者的疾病都趋于稳定，疾病控制率为100%。病情稳定（SD）的3号患者的PFS为5.3个月，2号患者为4.1个月。

输注后第4-14天，外周血CAR-T细胞数量显著增加，PD-1纳米抗体水平和INF-γ、IL-6、IL-2和MCP-1含量也在第1-4天增加。

结论：初步临床研究表明，MSLN-CART细胞治疗妇科癌症是安全的，并能稳定病情。

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参考文献：

1.许崇凤，孟淑芳.靶向间皮素免疫治疗实体瘤的研究进展[J].中国药事 2024 年 4 月 第 38 卷 第 4 期:458-475.

2.国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网.

3.喜报 | 上海细胞治疗集团自研创新CAR-T细胞药物BZD1901获美国孤儿药认定,上海细胞治疗集团官方微信公众号，文章发布于2023年5月19日.

4.『吉量计划』聚焦细胞科技底层技术创新，推动药物管线进展，多项临床研究患者招募中,上海细胞治疗集团官方微信公众号，文章发布于2024年4月12日.

5.Qing Xu, Zhuqing Liu, Yong Xia,etc.Phase I clinical safety and preliminary efficacy of PD-1-mesoCAR-T cells in the treatment of malignant pleural/peritoneal mesothelioma.[J].2022 ASCO.

6.Yong Xia, Zhuqing Liu, Zhongzheng Zhu,etc.Phase I clinical safety and efficacy observation of αPD-1-mesoCAR-T cells in the treatment of advanced gynecologic cancer.[J].2022 ASCO.

来源：癌研新药