摘要：脑胶质瘤作为中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，约占颅内肿瘤的40%-50%。其中，高级别脑胶质瘤（High-Grade Gliomas, HGG）特指世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类中Ⅲ级和Ⅳ级的胶质瘤，以间变性胶质瘤（Ⅲ级，包括间变性星形细胞瘤、
脑胶质瘤作为中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，约占颅内肿瘤的40%-50%。其中，高级别脑胶质瘤（High-Grade Gliomas, HGG）特指世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类中Ⅲ级和Ⅳ级的胶质瘤，以间变性胶质瘤（Ⅲ级，包括间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤等）和胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM，Ⅳ级）为主要类型。此类肿瘤具有增殖活性高、侵袭性强、血脑屏障穿透难、复发率高的生物学特性，患者总体生存时间显著短于低级别脑胶质瘤，是神经肿瘤领域临床治疗与基础研究的重点和难点。本文将系统阐述高级别脑胶质瘤患者生存时间的现状、核心影响因素及近年来临床管理策略对生存预后的改善作用，为临床实践与疾病认知提供参考。
一、高级别脑胶质瘤患者生存时间的临床现状
高级别脑胶质瘤的生存时间存在显著的病理亚型差异，其中胶质母细胞瘤（Ⅳ级）是最常见且预后最差的类型，占所有高级别脑胶质瘤的70%以上；间变性胶质瘤（Ⅲ级）因肿瘤细胞分化程度略优于胶质母细胞瘤，生存时间相对延长，但仍属于恶性程度较高的肿瘤范畴。
（一）胶质母细胞瘤（WHO Ⅳ级）的生存时间
胶质母细胞瘤是成人高级别脑胶质瘤的主要类型，患者预后极差。根据《中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南（2022年版）》及国际多中心临床研究数据（如EORTC-NCIC试验），在采用“最大安全范围手术切除+术后同步放化疗（替莫唑胺为核心药物）+辅助替莫唑胺化疗”的标准治疗方案下，胶质母细胞瘤患者的中位生存时间（Median Overall Survival, mOS）约为14.6个月，5年生存率仅为5%-10%。
需要注意的是，胶质母细胞瘤存在“原发性”与“继发性”之分：原发性胶质母细胞瘤直接由正常胶质细胞恶变而来，多见于55岁以上人群，肿瘤进展快，生存时间更短（mOS约12-15个月）；继发性胶质母细胞瘤由低级别胶质瘤（WHO Ⅱ级）进展而来，多见于年轻患者（30-45岁），因肿瘤恶性转化过程相对缓慢，患者前期已接受规范治疗，总体生存时间略长于原发性胶质母细胞瘤（mOS约18-24个月），但5年生存率仍不足15%。
（二）间变性胶质瘤（WHO Ⅲ级）的生存时间
间变性胶质瘤包括间变性星形细胞瘤（AA）、间变性少突胶质细胞瘤（AO）和间变性少突-星形细胞瘤（AOA）三种亚型，不同亚型因分子遗传学特征差异，生存时间存在明显区别。
- 间变性少突胶质细胞瘤（AO）：因常伴有1p/19q染色体联合缺失，对放化疗敏感性较高，预后最佳。在规范治疗下，患者中位生存时间约为5-7年，5年生存率可达40%-50%，部分患者甚至可存活10年以上。
- 间变性星形细胞瘤（AA）：多无1p/19q缺失，部分患者存在IDH基因突变，预后次之。规范治疗后，患者中位生存时间约为3-5年，5年生存率约20%-30%。
- 间变性少突-星形细胞瘤（AOA）：属于混合性胶质瘤，分子特征介于AO与AA之间，生存时间也处于两者之间，中位生存时间约为4-6年，5年生存率约30%-40%。
二、影响高级别脑胶质瘤患者生存时间的核心因素
高级别脑胶质瘤患者的生存时间并非由单一因素决定，而是肿瘤自身生物学特征、患者个体情况、治疗方案规范性及随访管理等多维度因素共同作用的结果。其中，肿瘤分子标志物、手术切除程度、治疗方案选择是影响生存预后的关键变量。
（一）肿瘤分子遗传学特征：预后评估的“分子标签”
随着精准医学的发展，肿瘤分子标志物已成为高级别脑胶质瘤分型、预后判断及治疗方案制定的核心依据，其对生存时间的影响甚至超过传统病理分级。
1. IDH基因突变：IDH（异柠檬酸脱氢酶）基因包括IDH1和IDH2，突变后可导致肿瘤细胞内代谢产物“2-羟基戊二酸”蓄积，抑制细胞分化。在高级别脑胶质瘤中，IDH突变多见于年轻患者，且与更好的预后相关：IDH突变型胶质母细胞瘤患者的中位生存时间（约24个月）显著长于IDH野生型（约14个月）；IDH突变型间变性胶质瘤患者的5年生存率也比野生型高20%-30%。
2. 1p/19q染色体联合缺失：该分子特征主要见于少突胶质细胞瘤及其间变亚型，是肿瘤对放化疗敏感的重要标志。研究表明，伴有1p/19q联合缺失的间变性少突胶质细胞瘤患者，接受同步放化疗后，中位生存时间可延长至7年以上，而无该缺失的患者中位生存时间仅为3-4年。
3. MGMT启动子甲基化：MGMT（O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶）是一种DNA修复酶，可清除化疗药物替莫唑胺对肿瘤细胞DNA的损伤，降低药物疗效。MGMT启动子甲基化会抑制该酶的表达，使肿瘤细胞对替莫唑胺敏感。在胶质母细胞瘤中，MGMT启动子甲基化阳性患者的中位生存时间（约18个月）显著长于阴性患者（约12个月），是判断替莫唑胺疗效及生存预后的核心标志物。
4. EGFR扩增与TERT启动子突变：EGFR（表皮生长因子受体）扩增多见于原发性胶质母细胞瘤，会促进肿瘤细胞增殖与侵袭，提示预后不良；TERT（端粒酶逆转录酶）启动子突变可维持肿瘤细胞端粒长度，增强其无限增殖能力，与胶质母细胞瘤患者的短生存时间相关。
（二）手术切除程度：延长生存的“基础环节”
手术治疗是高级别脑胶质瘤的首要治疗手段，其核心目标是在最大程度保护神经功能的前提下，实现肿瘤的“最大安全切除”。手术切除程度直接影响肿瘤负荷、后续放化疗效果及复发时间，进而决定生存预后。
- 全切（GTR）：指术后影像学（MRI增强扫描）显示肿瘤完全消失，无残留病灶。研究证实，胶质母细胞瘤患者若实现肿瘤全切，中位生存时间可延长至16-18个月，显著高于部分切除（STR，中位生存时间10-12个月）或活检患者（中位生存时间6-8个月）；对于间变性胶质瘤，全切患者的5年生存率比部分切除患者高15%-20%。
- 功能保护与切除平衡：由于高级别脑胶质瘤常位于大脑功能区（如语言区、运动区、认知相关区域），过度追求切除范围可能导致严重神经功能障碍（如失语、偏瘫、认知下降），反而降低患者生活质量，甚至影响后续放化疗的耐受性。因此，“最大安全切除”需结合术前功能影像学（如fMRI、DTI）评估，在肿瘤切除与神经功能保护间找到平衡，这是延长生存时间的前提。
（三）综合治疗方案：改善预后的“关键支撑”
高级别脑胶质瘤具有侵袭性生长特性，即使实现肿瘤全切，仍存在微小残留病灶，需通过术后放化疗进一步清除肿瘤细胞，延缓复发。目前，“手术+同步放化疗+辅助化疗”的综合治疗模式已成为国际公认的标准方案，其对生存时间的改善作用已被多项Ⅲ期临床研究证实。
1. 术后同步放化疗：术后4-6周内启动同步放化疗，放疗方案为“三维适形放疗或调强放疗（IMRT）”，总剂量为60Gy（分30次，每次2Gy），同步口服替莫唑胺（75mg/m²，每日1次，持续42天）。该方案可显著提高肿瘤细胞对放疗的敏感性，降低局部复发率。EORTC-NCIC试验显示，胶质母细胞瘤患者接受同步放化疗后，中位生存时间从单纯放疗组的12.1个月延长至14.6个月，2年生存率从10%提升至27%。
2. 辅助化疗：同步放化疗结束后4周，启动辅助替莫唑胺化疗，方案为“150-200mg/m²，每日1次，连续5天，每28天为1周期，共6个周期”。辅助化疗可进一步清除残留肿瘤细胞，延缓远处转移。对于MGMT启动子甲基化阳性的患者，辅助化疗的获益更显著，中位生存时间可再延长3-6个月。
3. 其他治疗手段的补充作用：对于复发或难治性高级别脑胶质瘤，靶向治疗（如EGFR抑制剂、VEGF抑制剂贝伐珠单抗）、免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂、嵌合抗原受体T细胞疗法CAR-T）、电场治疗（TTFields）等新型治疗手段可作为补充。例如，电场治疗通过低频交变电场抑制肿瘤细胞有丝分裂，Ⅲ期临床研究显示，胶质母细胞瘤患者在标准治疗基础上联合电场治疗，中位生存时间可延长至20.9个月，5年生存率提升至13%，为部分患者带来生存获益。
（四）患者个体因素：不可忽视的“预后变量”
患者的年龄、身体状态、神经功能评分及合并症等个体因素，也会影响高级别脑胶质瘤的生存时间：
- 年龄：年龄是重要的预后负向因素。胶质母细胞瘤患者中，≤50岁者的中位生存时间（约18个月）显著长于＞65岁者（约8-10个月）；老年患者（＞70岁）因身体机能下降，对放化疗耐受性差，常无法完成标准治疗方案，生存时间进一步缩短。
- Karnofsky功能状态评分（KPS）：KPS评分用于评估患者日常活动能力，满分100分（无任何症状），≤70分提示患者存在明显功能障碍。KPS≥90分的胶质母细胞瘤患者，中位生存时间可达18-20个月，而KPS≤60分者仅为6-8个月，因其难以耐受规范放化疗，治疗中断率高。
- 合并症：患有糖尿病、心血管疾病、呼吸系统疾病等基础疾病的患者，在治疗过程中更易出现并发症（如感染、放射性脑损伤加重），导致治疗延迟或终止，进而缩短生存时间。
三、高级别脑胶质瘤生存时间改善的临床进展与挑战
近年来，随着分子生物学技术的进步、新型治疗药物的研发及多学科协作（MDT）模式的推广，高级别脑胶质瘤患者的生存时间已得到一定改善，但仍面临诸多挑战。
（一）临床治疗进展：从“标准化”到“精准化”
1. 分子靶向治疗的突破：针对特定分子标志物的靶向药物，为部分患者带来精准治疗机会。例如，对于伴有EGFR扩增的胶质母细胞瘤患者，EGFR抑制剂（如厄洛替尼、吉非替尼）联合放化疗可延长无进展生存时间（PFS）；对于存在BRAF V600E突变的高级别胶质瘤患者，BRAF抑制剂（如达拉菲尼）联合MEK抑制剂（如曲美替尼）可实现肿瘤缩小，部分患者无进展生存时间超过1年。
2. 免疫治疗的探索：脑肿瘤微环境具有“免疫抑制”特性，导致传统免疫治疗效果有限，但近年来研究取得突破。例如，针对肿瘤突变负荷（TMB）高或存在融合基因（如NTRK融合）的患者，PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）或TRK抑制剂（如拉罗替尼）可显著改善生存；肿瘤疫苗（如DC疫苗、肽疫苗）通过激活患者自身免疫系统识别肿瘤细胞，在部分临床试验中显示出延长无进展生存时间的潜力。
3. 多学科协作（MDT）模式的普及：高级别脑胶质瘤的治疗需神经外科、放疗科、肿瘤内科、影像科、病理科等多学科团队共同参与，制定个体化治疗方案。MDT模式可优化手术切除范围评估、精准选择放化疗剂量、及时处理治疗相关并发症，显著提高治疗规范性，使患者中位生存时间比传统单一学科治疗提升10%-15%。
（二）当前面临的挑战
1. 血脑屏障的限制：大脑血管内皮细胞间存在紧密连接形成的血脑屏障，可阻止98%以上的小分子药物和几乎所有大分子药物进入脑组织，导致多数靶向药物、免疫药物在颅内的浓度不足，无法发挥有效抗肿瘤作用。如何突破血脑屏障，提高药物颅内递送效率，是当前研究的核心难题。
2. 肿瘤异质性与耐药性：高级别脑胶质瘤具有极高的肿瘤异质性，同一肿瘤内不同细胞的分子特征、增殖能力、对治疗的敏感性均存在差异，导致部分细胞可逃避放化疗杀伤，形成耐药克隆，最终引发复发。目前，针对耐药机制的研究（如MGMT酶活性上调、DNA修复通路激活）仍处于探索阶段，尚无成熟的逆转耐药方案。
3. 复发后的治疗困境：高级别脑胶质瘤复发率极高，胶质母细胞瘤患者术后1年内复发率超过70%，复发后肿瘤恶性程度进一步升高，对治疗的敏感性显著下降。复发患者的中位生存时间仅为6-8个月，目前尚无标准治疗方案，多采用姑息性放疗、更换化疗药物或尝试新型临床试验药物，疗效有限。
四、总结与展望
高级别脑胶质瘤作为恶性程度最高的中枢神经系统肿瘤，患者总体生存时间仍较短，其中胶质母细胞瘤中位生存时间约14.6个月，间变性胶质瘤中位生存时间3-7年，且存在显著的个体差异。肿瘤分子标志物（IDH突变、1p/19q缺失、MGMT甲基化）、手术切除程度、综合治疗方案及患者个体因素（年龄、KPS评分）是影响生存预后的核心变量。
近年来，随着精准医学的发展，分子靶向治疗、免疫治疗、电场治疗等新型手段为患者带来了生存改善的希望，多学科协作模式的普及也进一步提高了治疗规范性。但血脑屏障的限制、肿瘤异质性与耐药性、复发后治疗困境等问题，仍需通过基础研究与临床转化的深度结合逐步突破。
未来，随着单细胞测序、空间转录组等技术在肿瘤分型中的应用，以及新型药物递送系统（如纳米载体、对流增强递送）的研发，高级别脑胶质瘤的治疗将从“群体标准化”向“个体精准化”进一步迈进，有望实现患者生存时间的显著延长与生活质量的全面改善。
来源：癌症放疗患者之舵
