Nature | 小胶质细胞通过IGF1促进人类胎脑抑制性神经元发生

摘要：在人类大脑新皮质中，约四分之一至一半的神经元为γ-氨基丁酸（GABA）能抑制性中间神经元【1】。这类神经元构成大脑皮质抑制性信号输入的主要来源，对于维持大脑的兴奋-抑制平衡和产生功能性神经节律至关重要。其数量或功能异常与多种神经和精神疾病密切相关，包括自闭症谱

撰文|阿童木

在人类大脑新皮质中，约四分之一至一半的神经元为γ-氨基丁酸（GABA）能抑制性中间神经元【1】。这类神经元构成大脑皮质抑制性信号输入的主要来源，对于维持大脑的兴奋-抑制平衡和产生功能性神经节律至关重要。其数量或功能异常与多种神经和精神疾病密切相关，包括自闭症谱系障碍、癫痫以及精神分裂症等。

在人类胎儿发育过程中，GABA能中间神经元主要起源于腹侧端脑的神经节隆起，其中内侧神经节隆起（MGE）是PV+（钙结合蛋白阳性）与SST+（生长抑素阳性）中间神经元的主要发生区【2】。与啮齿类动物相比，人类MGE展现出多方面的独特性，以适应大脑皮质体积和复杂性的显著扩展：其神经发生在妊娠中晚期最为活跃，并在出生后至少持续6个月，伴随大规模迁移；年轻的GABA能神经母细胞形成以DCX+细胞为主的“细胞巢”（DENs），周围由NESTIN+/SOX2+放射状胶质纤维环绕；DENs内DCX+SOX2+细胞的增殖在空间上不均匀，其中位于细胞巢边缘的细胞表现出更高的Ki-67标记指数【3,4】。这些现象提示hMGE具备持续神经发生的潜力，但其受哪些外部信号调控仍未明了。

小胶质细胞是中枢神经系统特化的驻留型巨噬细胞，起源于卵黄囊，在胚胎早期进入脑内，并在整个神经发育过程中发挥多重作用，包括神经生成、血管形成、神经元存活、髓鞘化以及突触形成与修剪【5】。研究发现，小胶质细胞能够调节PV+中间神经元的发育和定位，并在母体免疫激活的条件下导致小鼠大脑中PV+中间神经元的缺陷。然而，小胶质细胞是否以及如何影响人类大脑中GABA能神经元的发生与成熟，仍缺乏系统性证据。

近日，加州大学旧金山分校（UCSF） Xianhua Piao 和 Diankun Yu 等在

Nature杂志发表了题为Microglia regulate GABAergic neurogenesis in prenatal human brain through IGF1的研究文章，发现小胶质细胞在hMGE优先富集于增殖区，并通过IGF1–IGF1R信号促进GABA能前体与神经母细胞的增殖，进而提升PV+/SST+中间神经元的生成。该工作结合来源于人类组织的组织学与单细胞转录组学证据，并构建了可复现实体结构与细胞多样性的“ 神经免疫类器官 ”模型进行功能验证，揭示了小胶质细胞来源的IGF1在人类GABA能神经元发育中的关键作用。

在空间–时间层面，研究者通过IBA1免疫染色描绘了小胶质细胞在hMGE中的动态分布：妊娠15–17周分布较为稀疏，至22–25周在iSVZ与oSVZ显著富集，并环绕DENs外缘；出生后第3周，DENs内部小胶质细胞突起更为发达。与Ki-67、SOX2、NESTIN等标记的联合染色显示，小胶质细胞主要位于增殖前体细胞富集区域，并沿放射状胶质纤维分布；形态上，iSVZ以分支状为主，oSVZ更偏极化。作为对照，小鼠MGE在脑室区拥有更高密度的增殖前体细胞与小胶质细胞，提示两种属的中间神经元发育存在显著差异。

为解析小胶质细胞在人类中间神经元发育中调控持续神经生成的分子机制，作者对妊娠22–30周至出生后2–3周的人类hMGE进行snRNA-seq，鉴定出小胶质细胞与不同阶段的GABA能中间神经元（前体、年轻与成熟中间神经元）为主要细胞群体。受体–配体互作分析显示， IGF1（主要由小胶质细胞表达）与其受体IGF1R（在前体与年轻中间神经元中高表达）构成关键轴线；围产期成熟中间神经元也表达IGF1。免疫组化进一步证实IGF1在小胶质细胞中的富集与IGF1R在前体细胞中的广泛分布，表明小胶质细胞来源的IGF1在hMGE中间神经元发育中起关键作用。

功能层面，作者构建了hPSC衍生的MGE类器官（MGEOs），再移植hESC诱导的小胶质细胞（iMG），模拟小胶质细胞出现的时间窗口与迁移轨迹。iMG在SVZ样区域聚集，与Ki-67+/SOX2+前体与NESTIN+纤维紧密相邻。scRNA-seq显示iMG转录图谱与原代小胶质细胞相似，且其在类器官中的局部富集并非源于自身增殖，提示小胶质细胞因响应增殖前体细胞而迁移至SVZ和增殖区。

与不含iMG的对照类器官相比，iMG显著提高了放射状胶质细胞与Ki-67+细胞比例；差异基因富集于细胞周期与IGF1R下游通路，下调基因与氧化应激相关。组织学计数同样证实前体细胞、放射状胶质细胞与神经母细胞密度增加；在更长培养周期（18–24周）中，含iMG的类器官产生更多成熟GABA能中间神经元及PV+/SST+亚型，表明小胶质细胞促进MGE衍生中间神经元的生成和增殖。

因果验证方面，iMG和重组IGF1处理均能增加BrdU+NKX2.1+前体细胞密度；加入IGF1中和抗体或使用IGF1敲除的iMG可消除该效应，而外源IGF1可恢复敲除表型。应用IGF1R抑制剂也可阻断iMG诱导的增殖增强。皮质类器官实验表明，iMG/IGF1同样促进PAX6+神经前体增殖，提示该轴线具有跨区域的促增殖效应。相较之下，在小鼠MGE中未检测到小胶质细胞表达IGF1，且Igf1条件性敲除不影响MGE增殖，进一步支持小胶质细胞调控MGE增殖的机制具有种属特异性。

综上所述，本研究基于人类胚胎脑样本与类器官等模型，揭示了小胶质细胞通过分泌IGF1并作用于IGF1R，促进hMGE内神经前体与神经母细胞的增殖与GABA能中间神经元生成，且该机制在小鼠中并不保守。这一发现将小胶质细胞由“突触修剪者”扩展为“发生调度者”，为理解人类皮质抑制性回路的构建提供了关键线索。

制版人：十一

参考文献

1. Loomba, S. et al. Connectomic comparison of mouse and human cortex.Science377, eabo0924 (2022).

2. Chen, J., Choi, J. J., Lin, P. Y. & Huang, E. J. Pathogenesis of germinal matrix hemorrhage: insights from single-cell transcriptomics.Annu. Rev. Pathol.20, 221–243 (2025).

3. Paredes, M. F. et al. Nests of dividing neuroblasts sustain interneuron production for the developing human brain.Science375, eabk2346 (2022).

4. Paredes, M. F. et al. Extensive migration of young neurons into the infant human frontal lobe.Science.aaf7073 (2016).

5. Wolf S A, Boddeke H, Kettenmann H. Microglia in physiology and disease.Annu.Rev. Physio., 79(1): 619-643 (2017) .

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